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免疫システムは免疫細胞の動的制御に基づいて機能している生体防御システムであり、リンパ球の動態は免疫監視機構の重要な基盤をなしている。これまで免疫細胞の動態制御に関与する接着分子やケモカインが明らかにされ、血管内皮通過、抗原認識でLFA-1やα4インテグリンを介する細胞接着の重要性が明らかになっている。我々は低分子量Gタンパク質Rap1がインテグリン制御分子であり、これら接着や遊走過程を促進的に調節している分子であることを示した。新規Rap1エフェクター分子RAPLを同定し、ケモカインやTCRによるインテグリン接着をRap1依存性に正に調節していること、Rap1/RAPLシグナルは細胞極性と連動してLFA-1の空間的制御を行い、活発な細胞遊走を生み出していることを示した。これらの作用を伝達する分子として、Ste20蛋白キナーゼファミリーに属するMst1(STK4)を同定した。RAPLはRap1-GTPと結合すると、coiled-coil領域を介してMst1と会合し、その結果キナーゼ活性上昇させ、ケモカインやTCRによるLFA-1クラスタリングを誘導する機能を持っていた。RAPLとMst1は、LFA-1とRap1を含む小胞コンパートメントに限局していたことから、LFA-1の細胞内輸送を調節していることが示唆された。RAPLの個体レベルでの機能を調べるため、RAPL遺伝子ノックアウトマウスを解析した。RAPL欠損リンパ球は血管内皮に安定して接着できないため、末梢リンパ節へのホーミングが低下し、末梢リンパ組織の低形成が起こっていた。また樹状細胞はRAPLを豊富に発現し、RAPL欠損によって皮膚から所属リンパ節への移動が低下していた。これらの成果から、RAPLシグナルが免疫監視を行うリンパ球や樹状細胞の生体内動態に、インテグリンの制御を介して重要な働きをしていることが明らかになった。
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