| 研究概要 |
ホスファチジルイノシトールのイノシトール環3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受けた8種類のイノシトールリン脂質は,シグナル分子として個々に固有の機能を持ち,多様な細胞応答を制御する。我々は,種々の細胞外シグナル分子によって活性化されてPI(3,4,5)P3 (PIP3)を産生するPI3Kや,PIP3を脱リン酸化して分解するPTEN,SHIP1,SHIP2の遺伝子欠損マウス、さらにホスファチジルイノシトール二リン酸の代謝酵素欠損マウスを世界に先駆け作製・解析した。その結果,これらの酵素が種々の細胞応答制御に重要であり,その欠損は遊走の異常につながる知見を得ている。本研究では遊走好中球で見出した、uropod(遊走細胞後端部位)におけるエンドサイトーシスの意義を解析した。このエンドサイトーシスはROCK阻害剤で抑制された。また、我々が開発したPI(4,5)P2可視化マウスの利用により見出した、PI(4,5)P2のuropodでの局在化もROCK阻害剤で抑制された。PI(4,5)P2はクラスリンを介したエンドサイトーシスの重要な制御因子であることから、PI(4,5)P2の局在化がuropodでの局所的なエンドサイトーシスを司ると考えられた。次に、PI(4,5)P2産生酵素の一つであるPIPKIαを欠損するPI(4,5)P2可視化好中球でPI(4,5)P2の局在化を解析したが、野生型PI(4,5)P2可視化好中球と同様の局在化が観察され、uropodのPI(4,5)P2局在を規定するイノシトールリン脂質代謝酵素の同定には至っていない。PIPKIαとメンブレントラフィックとの関連に関しては、PIPKIαによるマスト細胞の脱顆粒(エキソサイトーシス)制御機構を明らかにし、PIPKIα欠損マウスでのアレルギー反応の増悪を見出した。
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