| 研究課題/領域番号 |
16073203
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
袖岡 幹子 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 主任研究員 (60192142)
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| 研究分担者 |
平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 研究員 (50359551)
濱島 義隆 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 研究員 (40333900)
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| キーワード | 細胞死 / 細胞増殖 / ネクローシス / プロテインキナーゼ / プロテインホスファターゼ / フッ素 |
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| 研究概要 |
本研究は、細胞の増殖や死の情報伝達にかかわるタンパク質に直接結合し、その機能を特異的に制御する低分子化合物の創製と、それを用いた情報伝達機構の解明を目的としている。
1)これまでに、細胞増殖シグナル伝達の鍵酵素であるプロテインキナーゼC(PKC)のC1ドメインリガンドとしてイソベンゾフラノン(IB)誘導体を開発しているが、本年度は疎水性側鎖の向きの異なる4種の誘導体を合成し、PKCαへの結合能と活性化能を評価した。その結果、疎水性側鎖の向きのみの違いで、アゴニスト活性をもつものとアンタゴニスト活性をもつものをつくり分ける事ができることを見いだした。
2)RK-682をベースとしたプロテインホスファターゼ阻害剤の構造展開を行い、細胞周期進行の鍵酵素であるCdc25に阻害活性を示す化合物をみいだす事に成功した。さらに本化合物は、HL60細胞に対し増殖抑制効果を示した。
3)これまでに我々は、酸化ストレスにより誘導されるネクローシスを選択的に抑制するインドリルマレイミド誘導体の創製に成功している。今年度は、その作用機序の解明をめざし、蛍光ラベル誘導体やアフィニティーゲルなどを合成し、それらを用いた細胞内局在や標的タンパク質の同定研究を行った。また、さらなる誘導体展開も行った。
4)プロテインホスファターゼ阻害剤の候補として期待されるα-フッ素化ケトホスホン酸など光学活性含フッ素化合物の触媒的不斉合成法の開発に成功した。また、他にも生物活性分子合成に有用な反応の開発も行った。
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