| 研究課題/領域番号 |
16073215
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
供田 洋 北里大学, 薬学部, 教授 (70164043)
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| 研究分担者 |
猪腰 淳嗣 北里大学, 薬学部, 准教授 (30151640)
小山 信裕 北里大学, 薬学部, 助教 (60439156)
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| キーワード | 脂質代謝 / 阻害剤 / 微生物由来機能分子 / 感染症 / 医療・福祉 / コレステロール / 中性脂肪 / トリグリセリド |
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| 研究概要 |
・新規プローブの探索研究では、脂質代謝に関する様々な評価系として、1)マクロファージ脂肪滴蓄積阻害を評価する系、2)ジアシルグリセロール転移酵素(DGAT)を評価する系や3)細菌の細胞壁合成に重要なウンデカプレニルピロフォスフェート合成酵素(UPPS)阻害を評価する系について重点的に行った。その結果、以下の真菌由来の3種6成分の新規化合物を発見した。1)からは、インドール環とキナソリン環が架橋したquinadoline類AとBを発見した。2)からは、ジヒドロナフトピラノン環が二量体を形成したdinapinone A とBの立体異性体を発見し、これらの混合比により活性が大幅に変化することを明らかとした。3)からは、スピロを介した5員環をもつspirohexaline類 AとBを発見し、立体化学の解析から、A成分が既知のviridicatumtoxinのエナンチオマーであることを証明した。この他に今期、新規評価系として、ヒト由来のDGAT1あるいはDGAT2を導入した酵母を利用したアッセイ系を構築した。
・プローブの作成と作用メカニズム研究では、脂肪滴形成阻害剤beauveriolideのビオチン標識体による解析から、ミクロソーム画分中に結合タンパク質を数種見出した。その一つは、ACAT抗体による解析から、本標的分子と推定しているACATであることが明らかとなってきた。他のタンパク質については、MALDI-TOF-MSなどにより同定を行なう。さらに、ACAT2に選択的な阻害剤pyripyropene A に関しては、ACAT2の一部領域をACAT1の類似領域へと置換したキメラタンパク質を作製することで、あるモチーフ(492〜494番目のアミノ酸残基QVS)が本化合物のACAT2選択的阻害に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
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