天然由来シグナル伝達阻害物質の探索と医薬への応用

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16073217
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梅澤 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
• 研究分担者: 鈴木 芳和 慶應義塾大学, 理工学部, 助手 (00348822)
• キーワード: NF-κB / シグナル伝達 / エポキシキノマイシン / DHMEQ / コノフィリン / インスリン / ヘプタデプシン / リポ多糖

研究概要

1)NF-κB阻害剤DHMEQによる癌の抑制および破骨細胞分化・活性化の抑制:私達はNF-κBを阻害する新しいシグナル伝達阻害剤としてDHMEQを分子デザインした。DHMEQは動物実験において乳癌モデルと甲状腺癌の増殖を抑制することがわかった。さらにDHMEQを使って骨代謝におけるNF-κBの役割を調べた。DHMEQは、マクロファージ細胞株RAW264.7および骨髄細胞由来マクロファージ(BMM)においてRANKL刺激でのNF-κB活性化を抑制し、さらに破骨細胞分化を抑制した。分化抑制の機構を解析したところ、DHMEQは、BMMにおいてRANKL刺激によるNFATc1の発現を抑制することが分かった。さらに、DHMEQは成熟破骨細胞の骨吸収作用を抑制した。最後に、DHMEQは、in vivoにおいてLPS誘導骨破壊モデルを抑制した。このようにRANKシグナルにおいて、NF-κBがNFATc1の発現を誘導していることが明かになり、DHMEQは、in vitroとin vivoの系において破骨細胞分化ならびに活性化を抑制した。2)血管内皮細胞の活性化を阻害する新規物質ヘプタデプシンの作用機構:LPS刺激により活性化した血管内皮細胞への白血球の接着を測定する実験系で抑制物質を探索し、前年度に新規物質ヘプタデプシンを発見した。今年度はヘプタデプシンの作用機構を解析した。ヘプタデプシンはLPS及びその活性部分であるlipid Aが誘導するHUVECへのHL-60細胞の接着を抑制した。表面プラズモン共鳴センサーを用いた解析によりヘプタデプシンはlipid Aと直接結合することが見出された。このようにヘプタデプシンはLPSと直接相互作用することでLPSが誘導する細胞内シグナル伝達を阻害することがわかった。天然由来低分子のヘプタデプシンは抗炎症剤等として有用性が期待される。3)チロシンキナーゼ阻害剤による固形癌細胞のPML nuclear bodiesの活性化:ATRAは白血病APL細胞においてPML nuclear bodies (PML-NBs)を活性化するが、同様に固形癌細胞においてチロシンキナーゼ阻害剤がPML-NBsを誘導することを見い出した。

研究成果

• [雑誌論文] Dopaminergic effects on respiratory rhythm generation in rat brainstem-spinal cord preparation (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujii, K.Umezawa, A.Arata
  • 雑誌名: Neuroscience Res. 50 ページ: 355-359
• [雑誌論文] Targeting of NF-κB pathways by DHMEQ, a novel inhibitor of breast carcinomas : Anti-tumor and anti-angiogenic activity in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: G.Matsumoto, J.Namekawa, M.Muta, T.Nakamura, H.Bando, K.Tohyama, M.Toi, K.Umezawa
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 1287-1293
• [雑誌論文] Synergistic antiviral effect of oxanosine and ddI against human immunodeficiency virus (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Nakamura, T.Ogawa, A.Yokono, S.Nakamori, T.Ohno, K.Umezawa
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 59 ページ: 47-50
• [雑誌論文] A novel NF-κB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-κB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, M.Z.Dewan, T.Okamura, M.Sasaki, K.Itoh, M.Higashihara, H.Mizoguchi, M.Honda, T.Sata, T.Watanabe, N.Yamamoto, K.Umezawa, R.Horie
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 114 ページ: 32-38
• [雑誌論文] Inhibition of RANKL-induced osteoclastogenesis by (-)-DHMEQ, a novel NF-κB inhibitor, through downregulation of NFATc1 (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Takatsuna, M.Asagiri, T.Kubota, K.Oka, T.Osada, C.Sugiyama, H.Saito, K.Aoki, K.Ohya, H.Takayanagi, K.Umezawa
  • 雑誌名: J.Bone Mineral Res. 20 ページ: 653-661
• [雑誌論文] Genistein and daizein induce cell proliferation and their metabolites cause oxidative DNA damage in relation to isoflavone-induced cancer of estrogen-sensitive organs (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Murata, K.Midorikawa, M.Koh, K.Umezawa, S.Kawanishi
  • 雑誌名: Biochemistry 43 ページ: 2569-2577
• [雑誌論文] Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-κB inhibitor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Suzuki, C.Sugiyama, O.Ohno, K.Umezwa
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 7061-7066
• [雑誌論文] Isolation of heptadepsin, a novel bacterial cyclic depsipeptide that inhibits lipopolysaccharide activity (2004)
  • 著者名/発表者名: O.Ohno, Y.Ikeda, R.Sawa, M.Igarashi, N.Kinoshita, Y.Suzuki, K.Miyake, K.Umezawa
  • 雑誌名: Chemistry & Biology 11 ページ: 1059-1070
• [雑誌論文] Promotion of β cell differentiation by conophylline in fetal and neonatal rat pancreas (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Ogata, L.Li, S.Yamada, Y.Yamamoto, Y.Tanaka, I.Takei, K.Umezawa, I.Kojima
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 2596-2602
• [雑誌論文] Screening of bioactive metabolites for pancreatic regeneration chemotherapy (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Takatsuna, K.Umezawa
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 58 ページ: 610-613
• [雑誌論文] Diabetes mellitus : rational basis, clinical approach and future therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Ohgawara, K.Edamura, M.Kawakami, K.Umezawa
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 58 ページ: 605-609
• [雑誌論文] Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, DHMEQ (2004)
  • 著者名/発表者名: D.V.Starenki, H.Namba, V.A.Saenko, A.Ohtsuru, S.Maeda, K.Umezawa, S.Yamashita
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6821-6829
• [雑誌論文] Inhibition of inflammatory cytokine secretion from mouse microglia cells by DHMEQ, an NF-κB inhibitor
  • 著者名/発表者名: H.Takatsuna, S.Morita, T.Nagatsu, M.Sawada, K.Umezawa
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. (印刷中)
• [雑誌論文] Reversal of drug resistance by COTC based on intracellular glutathione and glyoxalase
  • 著者名/発表者名: D.Kamiya, Y.Uchihata, E.Ichikawa, K.Kato, K.Umezawa
  • 雑誌名: Biorg.Med.Chem.Lett. (印刷中)
• [雑誌論文] Inhibition of cellular adhesion in human umbilical vein endothelial cells by NF-κB inhibitor DHMEQ under flow
  • 著者名/発表者名: O.Ohno, Y.Shima, Y.Ikeda, Y.Kawai, K.Sakurai, K.Watanabe, K.Umezawa
  • 雑誌名: Oncology Res. (印刷中)
• [図書] 腐敗と再生 (2004)
  • 著者名/発表者名: 梅澤一夫
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 慶應義塾大学出版会