リン酸化シグナル伝達の調節統合メカニズム

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16083202
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 内田 隆史 東北大学, 大学院農学研究科, 教授 (80312239)
• 研究分担者: 原田 昌彦 東北大学, 大学院農学研究科, 准教授 (70218642) ; 伊藤 知彦 名古屋大学, 大学院理学研究科, 教授 (30183742) ; 内田 千代子 茨城大学, 保健管理センター, 准教授 (80312776) ; 高橋 勝彦 昭和大学, 薬学部, 講師 (80307066)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2008
• キーワード: Pin1 / Gas7 / 微小管 / アルツハイマー病 / アミロイド / タウ / STAT / Notch1

研究概要

タンパク質のリン酸化は、細胞周期、細胞内シグナル伝達、微小管重合など多様な細胞機能に関与する。我々は、Pin1 が癌やアルツハイマー病に関わる機構の解明を継続して行うとともに、これら以外の加齢疾患の発症にも関わることを明らかにした。またリン酸化タンパク質の機能を制御する分子としてGas7 を発見し、Gas7 が、リン酸化タウを介して微小管重合を促進する、脳特異的タンパク質であること、また、アルツハイマー病で激減していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dipentamethylene thiuram monosulfide is a novel inhibitor of Pin1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatara Y, Lin YC, Bamba Y, Mori T and Uchida T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 384 ページ: 394-398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto K, Saito T, Asada A, Oikawa1 T, Kimura T, Uchida C, Ishiguro K, Uchida T, Hasegawa M and Hisanaga S
  • 雑誌名: J Biol Chem, (doi/10.1074/jbc.M109.003277) in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of a Real-time Fluorescence Monitoring System for High-Throughput Screening for Prolyl Isomerase Inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Itami S, Yanagi T, Tatara Y, Takamiya M and Uchida T
  • 雑誌名: J .Biomol Screen 14(4) ページ: 419-424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 downregulates TGF-beta signaling by inducing degradation of Smad proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano A, Koinuma D, Miyazawa K, Uchida T, Saitoh M, Kawabata M, Hanai J, Akiyama H, Abe M, Miyazono K, Matsumoto T, Imamura T
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 6109-6115
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human actin-related protein hArp5 : Nucleo-cytoplasmic shuttling and involvement in DNA repair (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitayama K, Kamo M, Oma Y, Matsuda R, Uchida T, Ikura T, Tashiro S, Ohyama T, Winsor B, Harata M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 315(2) ページ: 206-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid activation of protyrosinase from Aspergillus oryzae : homo-tetrameric protyrosinase is converted to active dimmers with an essential intersubunit disulfide bond at acididic pH (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatara Y, Namba T, Yamagata, Y., Yoshida, T, Uchida, T. and Ichishima, E
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 21 ページ: 89-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudomonas fluorescens proliferates in a mouse organ homogenate at low temperature (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatara Y, Terakawa T, Yamagata, Y. and Uchida T
  • 雑誌名: Int J Mol Med 21 ページ: 621-626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 : New findings on post-translational modifications and physiological substrates in cancer, Alzheimer's disease and asthma (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Uchida C, Shin RW, Shimazaki,K and Uchida T
  • 雑誌名: Cell and Mol Life Sci 65 ページ: 359-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Onco-suppressor p53 protein prevents an Alzheimer disease mouse model, Pin1-null mouse from the increase of presenilin-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Shimazaki K, Obama T, Kato R, Itabe H, Akiyama H. Uchida C, Shin RW, and Uchida T
  • 雑誌名: New Frontiersin Lifestyle-Related Diseases, (Eds. Miyazaki, A and Imawari M), (Springer Japan, Doi : 10.1007/978-4-431-76428-1)
• [雑誌論文] Novel Functions of Prolyl Isomerase Pin1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Tatara Y and Uchida T
  • 雑誌名: Tohoku J Agr Res 58 ページ: 147-156
• [雑誌論文] The nuclear actin-related protein Act3p/Arp4 influences yeast cell shape and bulk chromatin organization (2008)
  • 著者名/発表者名: Miloshev J, Harata M, and Georgieva M
  • 雑誌名: Cell Bio chem 104 ページ: 59-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] The actin-related protein hArp8 accumulates on the mitotic chromosomes and functions in chromosome alignment (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Oka A, Kitayama K, Kurumizaka H, Harata M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 314 ページ: 859-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ino80 Chromatin Remodeling Complex Promotes Recovery of Stalled Replication Forks (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Oma Y, Schleker T, Kugou K, Ohta K, Harata M, Gasser SM
  • 雑誌名: Curr. Biol 18 ページ: 566-575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topology of AspT, the aspartate:alanine antiporter of Tetragenococcus halophilus, determined by site-directed fluorescence labeling (2007)
  • 著者名/発表者名: Nanatani K, Fujiki T, Kanou K, Takeda-Shitaka M, Umeyama H, Ye L, Wang X, Nakajima T, Uchida T, Maloney PC, Abe K
  • 雑誌名: J Bacteriol 189 ページ: 7089-7097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opposite regulation of oligodendrocyte apoptosis by JNK3 and Pin1 after spinal cord injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Li M, Tep C, Yune Y, Zhou Z, Uchida T, Lu P, Yoon SO
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 8395-8404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 is required for the Ser727 phosphorylation- dependent Stat3 activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Lufei C, Koh TH, Uchida T and Cao X
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 7656 -7664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of a peptidyl prolyl isomerase Pin1 from p53-null mice accelerated thymic hyperplasia by increasing the level of the intracellular form of Notch1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Akiyama H, Shimazaki K, Uchida C, Akiyama OH, Tomita M, Fukumoto M, and Uchida T
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 3835-3845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane Topology of Aspartate:Alanine Antiporter AspT from Comamonas testosteroni (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiki T, Nanatani K, Nishitani K, Yagi K, Ohnishi F, Yoneyama H, Uchida T, Nakajima T, Abe K
  • 雑誌名: J Biochem 141 ページ: 85-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe and Handy Fluorescent Stain Imager for Proteome Analysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Terakawa T, Keicho N, Uchida C and Uchida T
  • 雑誌名: Current Proteomics 4 ページ: 115-120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrophobic interactions between the secondary structures on the molecular surface reinforce the alkaline stability of serine protease (2006)
  • 著者名/発表者名: Oguchi Y, Maeda H, Abe K, Nakajima T, Uchida T and Yamagata Y
  • 雑誌名: Biotechnol Lett 28 ページ: 1383-1391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of enzyme activities and mRNA levels of peptidyl prolyl cis/trans isomerases in various organs of wild type and Pin1-/- mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Fanghanel J, Akiyama H, Uchida C and Uchida T
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 3227-3245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follicle- stimulating hormone (FSH) stimulates the expression of Pin1, a peptidyl-prolyl isomerase, in the bovine granulosa cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Tetsuka M, Miyamoto A and Uchida T
  • 雑誌名: Domest Anim Endocrinol 32 ページ: 226-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Pin1, A Peptidyl Prolyl Isomerase, in the Ovaries of eCG/hCG-treated Immature Female Mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Akiyama H, Abe Y, Sasada H, Sato E, Miyamoto A and Uchida T
  • 雑誌名: J Reprod Dev 52 ページ: 287-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症のメカニズムに迫る Pin1 とアルツハイマー病の病態 (2006)
  • 著者名/発表者名: 辛龍雲、秋山弘匡、内田隆史
  • 雑誌名: 化学と生物 44,7 ページ: 447-452
• [雑誌論文] 加齢疾患を抑制するプロリン異性化酵素Pin1 (2005)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史 Joerg Fanghaenel、 内田千代子、Linnaea Ostroff
  • 雑誌名: タンパク核酸酵素, (共立出版) Vol50, No.11 ページ: 1413-1419
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 facilitates production of Alzheimer's amyloid beta from beta-cleaved amyloid precursor protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Shin R, Uchida C, Kitamoto T and UchidaT
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun, (Corrigendum ; Nature (2007)446, 342) 336 ページ: 521- 529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of ATP-binding cassette (ABC) transporter gene expression levels in peripheral blood leukocytes and in liver with hepatocellular carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Moustafa, MA., Ogino, D., Nishimura, M., Ueda, N., Naito, S., Furukawa, M., Uchida, T., Ikai, I., Sawada, H., Fukumoto, M
  • 雑誌名: Cancer Sci 95(6) ページ: 530-536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells in comparison with the liver (2004)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, M., Nishimura, M., Ogino, D., Chiba, R., Ikai, I., Ueda, N., Naito, S., Kuribayashi, S., Moustafa, MA, Uchida, T., Sawada, H., Kamataki, T., Funae, Y., Fukumoto, M
  • 雑誌名: Cancer Sci 95(6) ページ: 520-529
  • 査読あり
• [雑誌論文] A signaling pathway controlling myc degradation that impacts oncogenic transformation of human cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Yeh, E, Cunnigham, M., Arnold, H., Chasse, D., Monteith, T., Ivaldi, G., Hahn, WC., Stukenberg, T., Shenolikar, S., Uchida, T., Counter, CM., Nevins, JR., Means, AR. And Sears, R
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 6(4) ページ: 308-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] 微小管の重合・脱重合 : 原子から細胞そして個体へ癌・アルツハイマー病とリン酸化調節因子Pin1 (2004)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史
  • 雑誌名: 生物物理,44巻,(Suppl.1) ページ: S14
• [雑誌論文] Overview リン酸化タンパク質の構造と機能を制御する因子の生物活性, 特集「タンパク質リン酸化調節異常と疾患」 (2004)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史
  • 雑誌名: Molecular Medicine, (内田隆史 編) 41(5) ページ: 518-521
• [雑誌論文] リン酸化タンパク質調節因子Pin1 による癌およびアルツハイマー病の制御, 特集「タンパク質リン酸化調節異常と疾患」 (2004)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史
  • 雑誌名: Molecular Medicine, (内田隆史 編) 41(5) ページ: 538‐543
• [学会発表] 細胞増殖抑制タンパク質Gas7による微小管重合制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 後藤愛那、甲賀友恵、坂本渉、秋山弘匡、内田 隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20090327-29
• [学会発表] 微小管重合調節因子Gas7と微小管の直接結合の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 甲賀友恵、坂本渉、秋山弘匡、Nguyen Anh Hoa,樋口秀男、内田隆史
  • 学会等名: 生体運動研究合同班会議2009 in TOKYO
  • 発表場所: 東京大学駒場
  • 年月日: 20090109-11
• [学会発表] アルツハイマー病患脳で減少しているGas7はリン酸化Tau に結合し微小管シート構造を安定化させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 秋山弘匡、伊藤知彦、辛龍雲、東誉人、後藤愛那、原田彰宏、内田隆史
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] hGas7b that controls microtubule dynamics is degraded in Alzheimer's brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirotada Akiyama, Tomohiko J. Itoh, Takahito Higashi, Ryong-Woon Shin, Keiko Hirose, Akihiro Harada, Chiyoko Uchida and Takafumi Uchida
  • 学会等名: 2008nano学会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20081031-1102
• [学会発表] 天然物由来のリン酸化蛋白質特異的プロリン異性化酵素機能調節剤の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史
  • 学会等名: 2008年度大会日本農芸化学会 産学官学術交流委員会フォーラム・企画賞中間報告
  • 発表場所: 名古屋名城大学
  • 年月日: 20080326-29
• [学会発表] Tally Naveh-Many The prolyl isomerase Pin1 determines PTH expression in vitro, in Pin1 knockout mice and in secondary hyperparathyroidism (2008)
  • 著者名/発表者名: Morris Nechama, Takafumi Uchida, Justin Silver
  • 学会等名: American Society of Nephorology
  • 発表場所: Philaderphia, USA
  • 年月日: 2008-11-20
• [学会発表] Tally Naveh-Many The peptidyl-prolyl isomerase Pin1 determines parathyroid hormone mRNA stability in vitro, in Pin1 knockout mice and in rats with experimental kidney disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Morris Nechama, Hirotada Akiyama, Takafumi Uchida, Justin Silver
  • 学会等名: RNA TURNOVER
  • 発表場所: Asheville, USA
  • 年月日: 2008-10-19
• [学会発表] Harmful increase of astrocytic Ca2+ trigger reactive oxygen species production (2008)
  • 著者名/発表者名: Morito R, Miyazaki K, Kadji HG, Uchida T, Kawashima R, Riera JJ
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Brain Energy Metabolism & Blood Flow
  • 発表場所: Andover, USA
  • 年月日: 2008-08-08
• [学会発表] 前頭側頭葉認知症(FTDP-17)変異型タウの脱リン酸化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 浅田明子、四本健介、斎藤太郎、笈川貴之、石黒幸一、内田隆史、長谷川成人、久永真市
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] Harmful increase of astrocytic Ca2+ trigger reactive oxygen species production (2008)
  • 著者名/発表者名: Rieko Morito, Kenichi Miyazaki, Herve Germain Enjieu Kadji, Takafumi Uchida, Ryuta Kawashima, Jorge Riera
  • 学会等名: The 3rd International Society for Neurochemistry Special Neurochemistry Conference
  • 発表場所: Chaina/Beijin
  • 年月日: 2008-06-29
• [学会発表] 暗視野顕微鏡による微小管重合調節剤の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂本渉・奥田徹・山下まり・山口高弘・渡邊康一・内田隆史
  • 学会等名: 第5回東北大学バイオサイエンスシンポジウム(ポスターセッション)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1の分子生物学-ライフサイエンスの応用を目指して- (2008)
  • 著者名/発表者名: 内田隆史
  • 学会等名: 第5回東北大学ライフサイエンスセミナー シンポジウム
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] Novel microtubule regulatory proteins, Pin1 and Gas7 (2008)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Uchida
  • 学会等名: 12th Akabori Conference
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] 脳特異的に発現するGas7はリン酸化Tauに結合し微小管シート構造を安定化させた (2007)
  • 著者名/発表者名: 東誉人、辛龍雲、原田彰宏、秋山弘匡、内田隆史
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会(ワークショップ)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20071211-15
• [備考]
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/enzyme/index-j.html
• [備考] プロリン異性化酵素Pin1の分子生物学-ライフサイエンスの応用を目指して-東北大学ライフサイエンスセミナー部局推薦講演 (2008年5月19日 仙台)
• [備考] プロリン異性化酵素Pin1の生化学的および細胞生物学的機能 -加齢疾患との関連。生活習慣病研究会 (2008年2月22日東京)
• [備考] Phosphorylated Tau- Binding Proteins, Pin1 and Gas7 Are Implicated in Alzheimer's Disease. The Fourth Lyon-Tohoku Engineering and Science Forum (2007 年12月13日 仙台)
• [備考] ミラクル酵素。 せんだいコーディネータ協議会 BT 分科会 (2007年1月24日 仙台)
• [備考] 癌や神経変性疾患に関係するプロリルイソメラーゼPin1。 新潟大学 医学部(2005 年9月1日 新潟)
• [備考] 癌や神経変性疾患の発症とプロリルイソメラーゼPin1。 生体膜トランスポーター研究会 大阪大学 産業科学研究所(2004 年11 月15 日 大阪)
• [備考] 癌や神経変性疾患でのプロリルイソメラーゼPin1の役割,北海道大学医学部(講演)(2004.11.5 札幌)
• [備考] 加齢疾患分野でのプロテオーム解析の応用,東北大学プロテインチップバイオマーカーセミナー(講演)(2004.7.10)[仙台]
• [備考] 加齢疾患におけるプロテオーム解析の重要性,北海道大学学術交流会館プロテインチップバイオマーカーセミナー(講演)(2004.6.21)[北海道]
• [備考] 癌や神経変性疾患の発症を制御するプロリルイソメラーゼPin1,三菱化学総合研究所(2004.4.4)[東京]