性分化に及ぼす性ステロイド合成・作用系異常に関する基礎的、臨床的研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16086207
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (30239818)
• 研究分担者: 岡部 泰二郎 九州大学, 大学病院, 助手 (40264030) ; 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 助手 (30315080)
• キーワード: アンドロゲン受容体(AR) / FoxH1 / アロマターゼ / PPARγ:RXR / NF-kB / 17α-hydroxylase欠損症 / AR異常症

研究概要

性ホルモンは、性分化の終末段階の雌雄発現に必須で、その合成や作用の異常は様々な性分化異常を引き起こす。本申請研究ではアンドロゲン受容体(AR)作用機構エストロゲン合成酵素(aromatase)活性と内分泌攪乱物資,PKAのAd4BPの活性化機構と胎児期副腎、性腺形成の関連,核内受容体LRH-1と卵巣分化の4つのテーマについて研究テーマを掲げ、平成17年度にはアンドロゲン作用機構におけるARの基礎的研究を中心に研究を進めた。フォークヘッドファミリーに属するFoxH1は個体初期発生においてTGF-β/アクチビンシグナルのコファクターとして、Smad2/4と標的遺伝子転写調節配列上で複合体を形成し、その転写を促進することが知られている。我々は、このFoxH1がリガンド非依存的にARの転写活性を抑制していることを明らかにした。免疫沈降法、Two-Hybrid法を用いてFoxH1が直接AR結合し、AF1の機能を抑制しているメカニズムを解明した。さらに、このFoxH1によるAR活性抑制はSmad2/4の共発現により解除されるが明らかとなり、ARシグナルとTGF-β/アクチビンシグナルの相互作用が明らかとなった。FoxH1はARの新しいコレプレッサーとして作用することから、個体発生過程におけるアンドロゲン受容体を介した性分化機構にTGF-β/アクチビンシグナルがFoxH1を介して抑制的修飾を行なう可能性がある(JBC280:36355,2005)。さらに卵巣性アロマターゼの発現を核内受容体のPPARγ:RXR系が抑制することを既に見出していたが、そのメカニズムはaromatase遺伝子に対する直接的抑制ではなく、PPARγ:RXR系がNF-kBによる卵巣性aromatase活性の促進調節を抑制することによることを見出した(Endocrinology 146,85,2005)。また性分化異常症として臨床的には生理を有し、白衣高血圧のみを呈した世界でもっとも軽微な臨床症状を呈した17α-hydroxylase欠損症の分子基盤(JCEM90,2508,2005)とアンドロゲン受容体異常症におけるAR転写活性化能の低下にAR核移行の低下が関与していることを明らかにした(JCEM90:6162,2005)。

研究成果

• [雑誌論文] The orphan nuclear receptor NURR1 and NGFI-B modulate aromatase gene expression in ovarian granulose cells : A possible mechanisim for repression of aromatase expression upon luteinizing hormone surge (2005)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Ghosh S, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Hu Y
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 237-246
• [雑誌論文] Ingested medium-chain fatty acids are directly utilized for the acyl modification of ghreln. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Hosoda H, Mori K, Kaiya H, Sato T, Fukue Y, Fukushima N, Yanase T, Nawata H, Kangawa K, Kojima M
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 2255-2264
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator activated receptor γ and retinoid X receptor inhibits CYP19 transcription through NF-κB in ovarian granulosa cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Wei L, Nomura M, Okabe T, Goto K, Harada N, Nawata H
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 85-92
• [雑誌論文] Androgen receptor null male mice develop late-onset obesity due to decreased energy expenditure and lypolytic activity but show normal insulin sensitivity with high adiponectin secretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Nomura M, Okabe T, Goto K, Sato T, Kawano H, Kato S, Nawata H
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 1000-1008
• [雑誌論文] Dehydroepiandrosterone negatively regulates the p38 mitogen-activated protein kinase pathway by a novel PTPN7 locus-derived transcript. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ashida K, Goto K, Zhao Y, Okabe T, Yanase T, Takayanagi R, Nomura M, Nawata H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1728 ページ: 84-94
• [雑誌論文] Subtle 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency with homozygous Y201N mutation in an infertile women. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniyama M, Tanabe M, Saito H, Ban Y, Nawata H, Yanase_T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90 ページ: 2508-2511
• [雑誌論文] ivotal role of proxisome proliferators-activate receptor gamma (PPAR gamma) in regulation of erythroid progenitor cell proliferation and differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa E, Abe Y, Nishimura J, Yanase T, Nawata H, Muta K
  • 雑誌名: Experimental Hematology 33 ページ: 857-864
• [雑誌論文] Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino Acid substitutions in the deoxyribonucleic Acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90 ページ: 6162-6169
• [雑誌論文] Modulation of androgen receptor transactivation by FoxH1. A newly identified androgen receptor corepressor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen G, Nomura M, Morinaga H, Matsubara E, Okabe T, Goto K, Yanase T, Zheng H, Lu J, Nawata H
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 ページ: 36355-36363
• [雑誌論文] INHA promoter polymorphisms areassociated with premature ovarian failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harris SE, Chand AL, Winship IM, Gersak K, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Shelling A
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 11 ページ: 779-784
• [雑誌論文] Identification of the functional domains of ANT-1, a novel coactivator of the androgen receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fan S, Goto K, Chen G, Morinaga H, Nomura M, Okabe T, Nawata H, Yanase T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 341 ページ: 192-201