てんかんの分子病態の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16109006
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852)
• 研究分担者: 上野 伸哉 弘前大学, 医学部, 教授 (00312158) ; 岡田 元宏 三重大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10281916) ; 小島 俊男 理化学研究所, ゲノム情報比較解析研究チーム, チームリーダー (00311340) ; 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515) ; 若林 孝一 弘前大学, 医学部, 教授 (50240768)
• キーワード: ゲノム / シグナル伝達 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / てんかん / 個別化治療

研究概要

1 てんかんの責任遺伝子同定
JMEを含む特発性全般てんかん患者123例と360例の健常対象でCACN1Gを解析し、5種類のアミノ酸置換を伴う13バリアントを見いだし、その中には対照群では存在しない変異が含まれていた。また、AP3M2がてんかんの感受性遺伝子たり得るか否か検討する目的で6種類のてんかん類型を含む190人の患者でスクリーニングし、21種類のバリエーションを見いだし、内、16種類は新規のバリエーションであった。Direct sequencingで変異の認められなかったSMEI30症例をsemi-quantitative PCR法(multiplex ligation-dependent probe amplification : MLPA)を用いて解析したところ、6症例で複数のエクソンの欠失やSCN1A遺伝子の1コピー全体の欠損などを認めた。
2 新たな遺伝子解析の手段としてGene Chip Mapping Arrayを用いたゲノム切断点の解析が有力であることを証明し、現在、この方法とMLPAで新たな熱性けいれん及びてんかんの責任遺伝子を探索中である。
3 てんかんの分子病態の解析
これまでに研究グループで見いだした遺伝子変異の機能解析を進めている。これまでに作出した遺伝子改変動物でepileptogenesisとictogenesisを脳発達の観点から解析中である。またこれらのモデル動物で遺伝子変異の種類とAEDに対する反応性を発射頻度、発作頻度を指標として直接的に解析している。
4 臨床的には部分発作に対するtopiramate、levetiracetamの効果を公表した。500例以上の健常対照群でCYP、transporterのすべての既知の多型頻度解析を行い、加えてAED単剤で治療中のてんかん患者の例数を積み重ねている。
5 新たに同定した遺伝子変異を利用したてんかん診断方法に関する特許を公開した(SMEIに関連するKCNJ10と14,GES+に関連するKCNJ13,BFNC12に関連するKCNJ13,及びADNFLEに関連するKCNJ16変異)。

研究成果

• [雑誌論文] Association of gene polymorphisms with myocardial infarction in individuals with or without conventional coronary risk factors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishihara K, Satoh K, et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 19(1) ページ: 129-141
• [雑誌論文] Differential regulation of CREB and ERK phosphorylation through corticotrophin-releasing factor receptors type 1 and 2 in AtT-20 and A7r5 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama K, Satoh K, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 263(1, 2) ページ: 90-102
• [雑誌論文] Cytokine modulation of retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) expression in human epidermal kerationocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Satoh K, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 45(2) ページ: 127-134
• [雑誌論文] LGR4 Regulates the Postnatal Development and Integrity of Male Reproductive Tracts in Mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Takeo T, Nakagata N, Takeya M, Araki K, et al.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 76 ページ: 303-313
• [雑誌論文] Severe hypokinesis caused by paraneoplastic anti-Ma2 encephalitis associated with bilateral intratubular germ-cell neoplasia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, et al.
  • 雑誌名: Movement Disord (in press)
• [雑誌論文] Multiple families with multiple system atrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, et al.
  • 雑誌名: (in press)
• [雑誌論文] Novel locus for benign hereditary chorea with adult-onset maps to chromosome 8q21.3-q23.3. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimohata K, Kuwano R, et al.
  • 雑誌名: Brain (in press)
• [雑誌論文] Mutation screening of AP3M2 in Japanese epilepsy patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hung MC, Okada M, Nakatsu F, Oguni H, Ito M, Morita K, Nagafuji H, Hirose S, Sakaki Y, Kaneko S, Ohno H, Kojima T
  • 雑誌名: Brain Dev-Jpn (in press)
• [雑誌論文] Mutation analysis of CACNA1G in idiopathic generalized epilepsy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Singh B, Monteil A, Bidaud I, Sugomoto Y, Suzuki T, Hamano S, Oguni H, Osawa M, Alonso ME, Eseueta AD, Inoue Y, Yasui=Furukori N, Kaneko S, Lory K, Yamakawa K
  • 雑誌名: Hum Mutat (in press)
• [雑誌論文] Insertion of {alpha} 7 nictinic receptors at neocortical layer V GABAergic synapses is induced by a Benzodiazepine. Midazolam. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Ueno S, et al.
  • 雑誌名: Cereb Cortex (in press)
• [雑誌論文] Molecular basis for the GABAA receptor-mediated tonic inhibition in rat somatosensory cortex. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada J, Ueno S, et al.
  • 雑誌名: Cereb Cortex (in press)
• [雑誌論文] Involvement of Ca^<2+>-induced Ca^<2-> releasing system in interleukin-1 β-associated adenosine release. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu G, Okada M, Yoshida S, Mori F, Hirose S, Wakabayashi K, Kaneko S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 532 ページ: 246-252
• [雑誌論文] Autho's reply : Hydroxylation of lansoprazole in poor metabolizers of CYP2C19. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasui-Furukori N, Uno T, Kaneko S, Tateishi T
  • 雑誌名: Brit J Clin Pharmacol 61(3) ページ: 361-362
• [雑誌論文] Determination of genomic breakpoints in an epileptic patient using genotyping array. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Mukai W, Fuma D, Ueda Y, Okada M, Sakaki Y, Kaneko S
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Co 341(3) ページ: 792-796
• [雑誌論文] Digitalis intoxiction induced by paroxetine co-administration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasui-Furukori N, Kaneko S
  • 雑誌名: Lancet 367 ページ: 788
• [雑誌論文] Association between multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms and therapeutic response to bromperidol in schizophrenic patients : A preliminary study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasui-Furukori N, Saito M, Nakagami T, Kaneda A, Tateishi T, Kaneko S
  • 雑誌名: ProgNeuro-Psychoph ＆ Biol Psychiat 30 ページ: 286-291
• [雑誌論文] Co-localization of β-peptide and phosphorylated tau in astrocytes in a patient with corticobasal degeneration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, Mori F, Hasegawa M, Kusumi T, Yoshimura I, Takahashi H, Kaneko S
  • 雑誌名: Neuropathology 26 ページ: 66-71
• [雑誌論文] Treatment of partial seizure with gabapentin : Double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kaneko S, Yagi K, Sase S
  • 雑誌名: Psychiat Clin Neurosci 60 ページ: 507-515
• [雑誌論文] Effects of interleukin-1 β on hippocampal glutamate and GABA releases associated wuth Ca^<2+>-induced Ca^<2+> releasing systems. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu G, Okada M, Yoshida S, Mori F, Ueno S, Wakabayashi K, Kaneko S
  • 雑誌名: Epilepsy Res 71(2-3) ページ: 107-116
• [雑誌論文] Identification of a shingle time-point for plasma lansoprazole measurement that adequately reflects area under the concentration-time corve. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niioka T, Yasui-Furukori N, Uno T, Sugawara K, Kaneko S, Tateishi T
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 28(3) ページ: 321-325
• [雑誌論文] Phenotypes and genotypes in epilepsy with febrile seizures plus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yamakawa K, Sugawara T, Hirose S, Fukuma G, Kaneko S
  • 雑誌名: Epilepsy Res 28(3) ページ: 308-311
• [雑誌論文] Regeneration of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura I, SatohK, et al.
  • 雑誌名: Radiat Res 166(8) ページ: 345-351
• [雑誌論文] Genetic risk for atheromobotic cerebral infarction in indivividuals stratified by sex or conventional risk factors for atherosclerosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Satoh K
  • 雑誌名: Int J Mol Med 18(5) ページ: 871-883
• [雑誌論文] Assessment of genetic component of hypertension. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Satoh K, et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 19(11) ページ: 1158-1165
• [雑誌論文] Retinoic acid-inducible gene-I is induced in gingival fibroblasts by LPS or poly IC : possible roles in interleukin-1 β, -6 and -8 expression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Satoh K, et al.
  • 雑誌名: Oral Misrobio Immunol 21(6) ページ: 399-406
• [雑誌論文] Dynamin-binding protein gene on chromosome 10q is associated with late-onset Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 15 ページ: 2170-2182
• [雑誌論文] Propofol, an anesthetic possessing neuroprotective action against oxidative stress, promotes the process of cell death induced by H202 in rat thymocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chikutei K, Ueno S, et al.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 540(1-3) ページ: 18-23
• [雑誌論文] Cytometic analysis of lidocaine-induced cytotoxicity : a model expriment using rat thymocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Ueno S, et al.
  • 雑誌名: Toxicology 218(1) ページ: 48-57
• [雑誌論文] Brain-type creatine kinase activates neuron-specific K^+-Cl-co-transporter KCC2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Ueno S, et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 96(2) ページ: 598-608
• [雑誌論文] Hypoglycemic encephalopathy with extensive lesions in the cerebral white matter. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Nishie M, Houzen H, Yamaguchi J, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 26(2) ページ: 147-152
• [雑誌論文] Progression patterns of neuronal loss and Lewy body pathology in the substantia nigra in Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 12(Suppl 2) ページ: S92-S98
• [雑誌論文] Cardiac sympathetic denervation in Lewy body disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Orimo S, Amino T, Takahashi A, Kojo T, Uchihara T, Mori F, Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 12(Suppl 2) ページ: S99-S105
• [雑誌論文] NUB1 suppresses the formation of Lewy body-like inclusions by proteasomal degradation of synphilin-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Tanaka T, Mori F, Kito K, Takahashi H, Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 169(2) ページ: 553-565
• [雑誌論文] Relationship among α -synuclein accumulation, dopamine synthesis, and neurodegeneration in Parkinson disease substantia nigra. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Nishie M, Kakita A, Yoshimoto M, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 65(8) ページ: 808-815
• [雑誌論文] Cellular pathology in multiple system atrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Neuropathology 26(4) ページ: 338-345
• [雑誌論文] Listeria monocytogenes induces the expression of retinoic acid-inducible gene-I. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Sashinami H, Mori F, Matsumiya T, Yoshida H, Nakane A, Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 50(10) ページ: 811-815
• [雑誌論文] Degeneration of cardiac sympathetic nerve can occur in multiple system atrophy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Orimo S, Kanazawa T, Nakamura A, Uchihara T, Mori F, Kakita A, Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 113(1) ページ: 81-86
• [雑誌論文] Upregulation of vascular endothelial growth factor by heat-killed Listeria monocytogenes in macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Imaizumi T, Sashinami H, Yoshida H, Kusumi T, Mori F, Wakabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354(2) ページ: 608-612
• [雑誌論文] An infant with a mitochondrial A3243G mutation demonstrating the MELAS phenotype. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanaumi T, Hirose S, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 34(3) ページ: 235-238
• [雑誌論文] A new paradigm of channelopathy in epilepsy syndrome : Intracellular trafficking abnormality of channel molecules. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 雑誌名: Epilepsy Res 70S ページ: S206-S217
• [雑誌論文] Neuropathology of methylmalonic acidemia in a child. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanaumi T, Takashima S, Hirose S, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 34(2) ページ: 156-159
• [雑誌論文] Developmental changes in the expression of GABA_A receptor alpha 1 and gamma 2 subunts in human temporal lobe, hippocampus and basal ganglia; An implication for consideration on age-related epilepsy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanaumi T, Takashima S, Iwasaki H, Mitsudime S, Hirose S
  • 雑誌名: Epileps Res 71 ページ: 47-53
• [雑誌論文] A novel murine gene, Sickle tail (Skt), linked to the Danforth's short tail (Sd) locus, is required for normal development of the intervertebral disc. (2006)
  • 著者名/発表者名: Semba K, Araki K, et al.
  • 雑誌名: Genetics 172 ページ: 445-456
• [雑誌論文] Impaired expression of Importin/karyopherin 1 leads to post-implantation lethality. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Yoshinobu K, Imaizumi T, Haruna K, Miyamoto Y, Yoneda, Y, Nakagata N, Araki M, Miyakawa T, Yamamura K, Araki K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 341 ページ: 132-138
• [雑誌論文] Enhanced trypsin activity in pancreatic acinar cells deficient for serine protease inhibitor kazal type 3. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohmuraya M, Hirota M, Araki K, et al.
  • 雑誌名: Pancreas 33 ページ: 104-106
• [雑誌論文] Smooth muscle-specific dystrophin expression improves aberrant vasoregulation in mdx mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kimura S, Ozasa S, Matsukura M, Ikezawa M, Yoshioka K, Ueno H, Suzuki M, Araki K, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 15 ページ: 2266-2275
• [雑誌論文] Negative Selection with the Diphtheria toxin A fragment Gene Improves Frequency of Cre-Mediated Cassette Exchange in ES Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Araki K, et al.
  • 雑誌名: J Biochem. 140 ページ: 793-798
• [雑誌論文] Analysis of tandem repeats found in 44 prokaryotic genomes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizuta S, Munakata H, Aimaiti A, Oya I., Oosawa K., Shimizu T.
  • 雑誌名: In Silico Bio 16 ページ: 147-159
• [図書] バルプロ酸の臨床薬理(改訂版) (2006)
  • 著者名/発表者名: 兼子直, Heinz Nau
  • 総ページ数: 1-183
  • 出版者: ライフ・サイエンス