研究課題
基盤研究(S)
研究の背景と目的:再生医療が注目されてから久しい。しかしその研究成果の実用化によって患者の治療に汎用されているものは現時点で信極めて少ない。しかし、骨再生の領域では骨再生修復反応の主役とされる生理的活性蛋白である「骨形成蛋白」(BMP)の同定、遺伝子組み換え体(BMP-2,BMP・7)の臨床応用が限定的に可能となっている。これらをより効果的に用いれば新しい骨生技術として骨損傷や骨欠損の修復が容易となり汎用が期待できる。その障害多なっているのがBMPの薬物伝達系の研究の遅れとBMP産生コストが高いことである。本研究はそれらの問題を解決し、安全、安価で汎用性の高い技術を開発し、実用化することであった。研究事項:(1)BMPの有効なDDSの開発。現在臨床利用されているBMPの担体であるウシ由来コラーゲンに代わる安全かつ安価な合成ポリマー(ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体)を開発し、その有用性について検証した。マウス、ラット,ウサギ,イヌ、ヒツジでBMPの担体として有効に作用することを確認した。(2)BMPの活性促進法の探索。ヒトはBMPに対する応答性が低く多量のBMPを要する(1cm^3の骨の形成に約1mgのBMPを要する。)ために高価な医療技術となっている。経済性を改善するためにBMPの生物作用を増強する薬剤の探索を行った。その結果、BMPの標的細胞である問葉系細胞内のcyclicAMPの濃度を高める作用のある薬剤(phospho diesterase 阻害薬、PDE2のEP4受容体アゴニスト(ONO-4819)、カテコラミン等を担体に微量混入するBMPの骨誘導活性が約2倍程度促進できることを明らかにした。その機序はProtein kinase Aの細胞内伝達系によってBMPの応答遺伝子発現が促進されることであることを明らかにした。(3)複合人工骨材の開発と有効性検定。われわれが開発したBMP用担体ポリマーはBMP担体として優れているが粘着性が強く取り扱いが困難であるため、実用に適した担体への改良を加えた。すなわち、吸収性生体材料であるβTCP(β tricalcium phosphate)粉末と等量混合し粘土状とした。BMPの担体としての有効性を検索した。この生体吸収性で可塑性骨再生用材料の有効性はウサギの長官骨欠損再生修復、腰椎固定、犬の股関節周囲骨欠損修復、羊の腰椎固定などで確認した。またBMPによる骨再生医療の経済性を画期的に高めるBMP生産技術をドイツから導入した日本の企業と共同研究を最近開始し、BMPの大量生産と臨床治験に向けた前臨床試験に入る予定である。(4)人工口成物(BMRポリマー、生体吸収性材料)による新しいテーラーメイド化骨再生システム開発:臨床では個々の患者の骨欠損部の部位、形態は多様である。それぞれの修復すべき骨欠損部分のCT画像のコンピューターデータを用いて予め欠損形態に相当する人工骨をCAD(computer aided design)systemde切削作製しBMP/DDSto複合して骨欠損部の骨再生を正確かつ短期に達成する技術システムの構築を行った。ビーグル犬の骨盤に作成した骨欠損をその技術によって修復可能であることを確認した。この技術を使えば、骨移植などのような侵襲を加えることなく確実に骨再生が可能となるものと期待でき、また新しい医療産業部門となるものと期待できる。
すべて 2008 2007 2006 2005 2004
すべて 雑誌論文 (115件) (うち査読あり 62件) 学会発表 (93件) 図書 (2件)
Journal of Orthopaedic Research 26
ページ: 91-95
J Cell Science 120
ページ: 1350-1357
Plast.Reconstr.Surg 119
ページ: 1431-1439
J Orthop.Res
ページ: 1415-1424
J Orthop.Res 25
ページ: 1042-1051
Clin.Orthop.Relat.Res 461
ページ: 162-169
Bone 41
ページ: 543-548
Spine 32
ページ: 2294-2299
Arch.Orthop.Trauma.Surg 127
ページ: 331-333
J Bone Miner.Metab 25
ページ: 130-137
Arch.Orthop.Surg 28
Cell 130
ページ: 811-823
Clinical Calcium 16
ページ: 793-800
整形・災害外科 50
ページ: 834-535
人工臓器 36
ページ: 195-197
再生医療 6
ページ: 38-44
Plast. Reconstr. Surg 119
J Orthop. Res.
J Orthop. Res. 25
CIin.Orthop.Relat. Res. 461
Arch. Orthop.Trauma. Surg 127
ページ: 331-3
Arch. Orthop. Surg 28
Bone 38
ページ: 206-214
Biomaterial 27
ページ: 2035-2041
J.orthop.Res 24
ページ: 327-332
J Biol.Chem
Biomaterials 27
ページ: 4934-4940
ページ: 3927-3933
Endocrinology 147
ページ: 375-379
Clin.Pharmacol.ther 80
ページ: 396-402
J Hnad Surgery 31A
ページ: 1454-1460
J Bone Miner.Metab 24
ページ: 405-413
J Orthop Sci 11
ページ: 505-511
ティッシュエンジニアリング
ページ: 112-119
ページ: 745-751
J. orthop. Res 24
J Biol. Chem.
ページ: 3366-3374
Journal of Orthopaedic Science 11
Clin.Pharmacol. ther 80
J Hnad Surgery31A
J Bone Miner.Metab. 24
J Orthop Sci. 11
Arthritis & Rheumatism 52
ページ: 155-163
ページ: 637-641
Biomaterials 26
ページ: 73-79
Advanced Drug Delivery Review 57
ページ: 1037-1048
ページ: 5145-5152
J, Bone & Miner.Metab 23
ページ: 420-425
ページ: 426-434
Osteoarthritis and Cartilage 13
ページ: 405-417
ページ: 2559-2566
Spine 30
ページ: 1717-1722
Journal of Biomechanics 38
ページ: 2050-2057
Bone 37
ページ: 555-562
Journal of Bone and Mineral Research 20
ページ: 1723-1730
Journal of Orthopaedic Science 10
ページ: 345-352
Clinical Orthopaedics and Related Research 439
ページ: 109-115
Orthopaedic Ceramic Implants 23-24
ページ: 105-109
再生医療 4
ページ: 524-530
J, Bone & Miner. Metab 23
J Orthop.Sci 9
ページ: 119-121
Biochemical and Biophysical Research Communication 318
ページ: 704-709
Tissue Engineering 10
ページ: 789-795
Journal of Arthroplasty 19
ページ: 334-337
J Biomed.Mater.Res 70(A)
ページ: 450-458
J BoneMiner.Metab 22
J Bone Joint Surgery 86
ページ: 1414-1419
J Neurosurg.Spine 2
ページ: 175-178
Clin.Orthop 426
ページ: 226-231
J Spinal Dis ord.Tech 4
ページ: 343-347
Arch Orthop.Trauma Surg 124
ページ: 317-319
Journal of Toxicologic Pathology 17
ページ: 17-23
Tissue Engineering and Novel Delivery Systems
ページ: 475-482
Molecular Brain Research
ページ: 119-125
Medical Science Digest 30
ページ: 91-94
Biochemical and Biophysical Research communication 318
J Biomed. Mater. Res 70(A)
J Bone Miner. Metab 22
ページ: 329-334
J Bone Joint Surgery 86-A
J Neurosurg. Spine 2
Clin. Orthop 426
Arch Orthop. Trauma Surg 124