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高度高齢化社会を迎えた我が国では、アルツハイマー病(AD)に代表される老人性神経変性疾患の対策が社会的な要請となっている。ADは、膜タンパク質APPの細胞内代謝過程で生ずるβアミロイド(Aβ)の凝集が神経毒性を持つことにより発症すると考えられている。本研究はAPPの代謝機構を解明することで、Aβの生成を抑制する新たな創薬ターゲットの開発を目的とした。APPの代謝を制御する複数のタンパク質を単離・同定し、まず、これらの機能の解明を行った。神経細胞ではAPPは細胞質ドメインにアダプタータンパク質X11またはX11Lが結合しており、これらはさらに新規膜タンパク質Alcadeinと相互作用して三量体を形成していることを明らかにした。三量体内のAPPは代謝的に安定でありセクリターゼによる一回目、二回目の切断が抑制されている。その分子機構を解析したところ2回目のγセクリターゼによる切断がより強く阻害されていた。共役免疫沈降法などで解析したところ、三量体内のCTF(APPの一回切断後の細胞質断片)は、γセクリターゼの触媒ユニットであるプレセニリンのアクセスが出来ないことが判明した。γ-セクリターゼ阻害剤は、他の基質の切断も阻害するため副作用が指摘されていたが、X11Lを介した抑制剤を開発した場合、X11L非結合性の基質は切断が抑制されない利点を持つ。また、他のγセクリターゼ活性阻害効果をもつ4回膜貫通型タンパク質を単離し、その阻害機構に関して、現在解析を進めている。
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