アルツハイマー病原因因子APPの細胞内代謝構構の解明と創薬ターゲットの開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16209002
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80179233)
• 研究分担者: 中矢 正 北海道大学, 大学院・農学研究科, 助手 (50374559)
• キーワード: アルツハイマー病 / Alcadein / ADAM / セクリターゼ / 代謝 / 神経

研究概要

アルツハイマー病の発症因子とされるβ-アミノイドは、前駆体タンパク質APPの連続する2回の切断によって生じる。APPは単独で細胞に存在する場合、速やかに細胞外におけるα-もしくはβ-セクリターゼによる切断を受け、これが引き金となり膜内γ-セクリターゼによる切断を受ける。昨年度までの研究で、APPは神経細胞では細胞内アダプター分子X11Lとの結合を介して膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることが判明した。三量体中では、APPのみならずAlcadeinの代謝も著しく安定化した。X11Lの解離によりAlcadeinがAPPと協調的に代謝を受けることからAlcadeinの一回目の切断酵素の同定を行った。その結果、α-セクリターゼであるADAMファミリーはAlcadeinの切断をしたが、β-セクリターゼは切断しなかった。Alcadeinはα、β、γ、の3種類のアイソフォームがあるが、ADAMファミリーによる基質選択は同一ではなかった。一方、γ-セクリターゼで切断されるサイトの同定をTOF-MSを用いて行った。Alcαに関しては、主要な切断サイトの他に2アミノ酸C-末端側へずれた切断も行われていた。家族性アルツハイマー病の変異を持つプレセニリン(γ-セクリターゼの触媒ユニット)を発現する細胞では、C-末端側にずれた切断産物の量が増加し、さらに2アミノ酸ずれた代謝産物も同定した。これらの結果はAlcadeinのγ-セクリターゼによる切断もAPPと同様に制御されていることを示し、アルツハイマー病患者では、長鎖Aβの生成とともにより長いAlcadein代謝産物が産生していることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Interaction of N-terminal acetyltransferase with the cytoplasmic domain of β-amyloid protein and its effect on Aβ secretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asaumi, M., Iijima, K., Sumioka, A., Iijima, A.K., Kirino, Y., Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 137 ページ: 147-155
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated the APP cytoplasmic fragment (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, N., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 42364-42374
• [図書] タンパク質科学イラストレイテッド 第6章 (2005)
  • 著者名/発表者名: 荒木陽一, 鈴木利治(分担執筆)
  • 総ページ数: 9(286-294)
  • 出版者: 羊土社