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2006 年度 実績報告書

アルツハイマー病原因因子APPの細胞内代謝構構の解明と創薬ターゲットの開発

研究課題

研究課題/領域番号 16209002
研究機関北海道大学

研究代表者

鈴木 利治  北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80179233)

研究分担者 中矢 正  北海道大学, 大学院薬学研究院, 助手 (50374559)
キーワード神経変性 / アルツハイマー病 / APP / X11L / 代謝 / 遺伝子破壊マウス
研究概要

アルツハイマー病はAPPの連続する2回の切断によって生じるβ-アミロイド(Aβ)の凝集と沈着により発症すると考えられている。APPは単独で細胞に存在する場合、速やかに細胞外一次切断を受け、これが引き金となり膜内γ-セクリターゼによる切断を受ける。昨年度までの研究で、APPは神経細胞では細胞内アダプター分子X11Lとの結合を介して膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることが判明した。AlcadeinもAPPと同様の対処を受けることを見いだしてきた。三量体中では、APPとAlcadeinの代謝は安定化しており、X11Lの解離により両タンパク質は協調的な代謝を受け、APPからAβ、Alcadeinからβ-Alcを生成する。しかしながら,X11LのAPPへの結合解離を制御する機構は明らかになっていなかった。これまでの研究では、X11LによるAPPの代謝制御は、細胞を用いた研究が主であり、X11Lが脳内で生理的にAPP代謝を制御している可動化は疑問があった。そこでX11L遺伝子破壊マウスを作製し、脳内で生成する内在性Aβ量をsELISA方で測定した。その結果、X11L遺伝子破壊マウスでは、脳内Aβが有意に増加していた。X11LのAPP結合制御領域を探索する目的で、細胞外刺激によりX11LのAPPへの結合が増加する条件を見いだし、X11Lの欠失変異体を作製して結合制御領域の同定を行った。その結果、APPへの結合部位である分子中央のPIドメインよりN末側の30アミノ酸からなる領域を制御部位として同定した。本研究は、X11LのAPPへの結合が細胞外から制御出来ることを示唆し、X11LとAPPの結合制御が創薬のターゲットとなりえることを示した。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2006

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakaya, T., Suzuki, T.
    • 雑誌名

      Genes to Cells 11

      ページ: 633-645

  • [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβlevels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP.2006

    • 著者名/発表者名
      Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
    • 雑誌名

      Public Library of Science ONE 1

      ページ: e51

  • [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of APPin X11L-deficient mouse brain.2006

    • 著者名/発表者名
      Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki, T.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 37853-878560

  • [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review)2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
    • 雑誌名

      Journal of Biochemistry 139

      ページ: 949-955

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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