アルツハイマー病原因因子APPの細胞内代謝構構の解明と創薬ターゲットの開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16209002
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80179233)
• 研究分担者: 中矢 正 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助手 (50374559)
• キーワード: 神経変性 / アルツハイマー病 / APP / X11L / 代謝 / 遺伝子破壊マウス

研究概要

アルツハイマー病はAPPの連続する2回の切断によって生じるβ-アミロイド(Aβ)の凝集と沈着により発症すると考えられている。APPは単独で細胞に存在する場合、速やかに細胞外一次切断を受け、これが引き金となり膜内γ-セクリターゼによる切断を受ける。昨年度までの研究で、APPは神経細胞では細胞内アダプター分子X11Lとの結合を介して膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることが判明した。AlcadeinもAPPと同様の対処を受けることを見いだしてきた。三量体中では、APPとAlcadeinの代謝は安定化しており、X11Lの解離により両タンパク質は協調的な代謝を受け、APPからAβ、Alcadeinからβ-Alcを生成する。しかしながら,X11LのAPPへの結合解離を制御する機構は明らかになっていなかった。これまでの研究では、X11LによるAPPの代謝制御は、細胞を用いた研究が主であり、X11Lが脳内で生理的にAPP代謝を制御している可動化は疑問があった。そこでX11L遺伝子破壊マウスを作製し、脳内で生成する内在性Aβ量をsELISA方で測定した。その結果、X11L遺伝子破壊マウスでは、脳内Aβが有意に増加していた。X11LのAPP結合制御領域を探索する目的で、細胞外刺激によりX11LのAPPへの結合が増加する条件を見いだし、X11Lの欠失変異体を作製して結合制御領域の同定を行った。その結果、APPへの結合部位である分子中央のPIドメインよりN末側の30アミノ酸からなる領域を制御部位として同定した。本研究は、X11LのAPPへの結合が細胞外から制御出来ることを示唆し、X11LとAPPの結合制御が創薬のターゲットとなりえることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβlevels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Public Library of Science ONE 1 ページ: e51
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of APPin X11L-deficient mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-878560
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review) (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139 ページ: 949-955