イノシトールリン脂質によるWASPファミリー蛋白質の活性抑制

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16209009
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 竹縄 忠臣 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40101315)
• 研究分担者: 末次 志郎 東京大学, 医科学研究所, 助手 (70345031) ; 伊集院 壮 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00361626)
• キーワード: イノシトールリン脂質 / PI(3,4,5)P3 / WAVE2 / 細胞遊走 / 葉状仮足 / PI3-キナーゼ

研究概要

イノシトールリン脂質は膜の構成成分として必須の微量リン脂質である。その1種であるPI(4,5)P2はPIからPI4キナーゼにより合成されたPI(4)Pを経て、更にPI(4)P5-キナーゼにより合成されるが、様々なホルモン刺激を受けて分解され、IP3とジアシルグリセロール(DG)という二つの2ndメセンジャーを産生し、その結果カルシウム動員やPKCの活性化を起こして、様々な細胞応答を引き起こすという情報伝達系はよく知られている。
PI(4,5)P2以外にも、哺乳動物では7種のポリホスホイノシタイドが存在し、個々のポリホスホイノシタイドそのものが特異的な生理機能に関与していることが明らかになってきた。今回、WAVEファミリー蛋白質の中で特に細胞運動に密接に関係するWAVE2の活性化へのイノシトールリン脂質の関与について調べた。
WAVE2はイノシトールリン脂質の中でも特に、PI(3,4,5)P3と強く結合した。その結合部位は塩基性アミノ酸がクラスターになっている、塩基性領域であった。結合できない変異体は膜への移行ができず、活性化されなかった。またPI3-キナーゼの阻害剤はWAVE2活性を抑制し、細胞先端部での葉状仮足形成も阻害した。更に、遊走因子の刺激を受けてPI3-キナーゼが活性化されPI(3,4,5)P3ができると、WAVE2はその部位に移行して、活性化され、葉状仮足を形成して細胞遊走を引き起こすことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] PtdIns(3,4,5)P3 binding is necessary for WAVE2-induced formation of lamellipodia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oikawa, T., Yamaguchi, H., Itoh, T., Kato, M., Ijuin, T., Yamazaki, D., Suetsugu, S., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 6 ページ: 420-426
• [雑誌論文] Arp2/3 activity is necessary for efficient formation of E-cadherin adhesive contacts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Verma, S., Shewan, A.M., Scott, J.A., Helwani, F.M., den Elzen, N.R., Miki, H., Takenawa, T., Yap, A.S.
  • 雑誌名: J Biol.Chem. 279 ページ: 34062-34070
• [雑誌論文] Phospholipase C delta-type consists of three isozymes : bovine PLCdelta2 is a homologue of human/mouse PLCdelta4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Irino, Y., Cho, H., Nakamura, Y., Nakahara, M., Furutani, M., Suh, P.G., Takenawa, T., Fukami, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 23 ページ: 537-543
• [雑誌論文] WAVE/Scars in Platelets. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oda, A., Miki, H., Wada, I., Yamaguchi, H., Yamazaki, D., Suetsugu, S., Nakajima, M., Nakayama, A., Okawa, K., Miyazaki, H., Matsuno, K., Ochs, H.D, Machesky, L.M., Fujita, H., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Blood. 2004 Aug 3 Epub 2004 Jul 27 (In press)
• [雑誌論文] Regulation of actin cytoskeleton by mDab1 through N-WASP and ubiquitination of mDab1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu S., Tezuka T., Morimura T., Hattori M., Mikoshiba K., Yamamoto T., Takenawa T.
  • 雑誌名: Biochem J. 384 ページ: 1-8
• [雑誌論文] N-WASP and WAVE2 acting downstream of phosphatidylinositol 3-kinase are required for myogenic cell migration induced by hepatocyte growth factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, K., Takano, K., Suetsugu, S., Kurisu, S., Yamazaki, D., Miki, H., Takenawa, T., Endo T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279 ページ: 54862-54871