| 研究概要 |
エピジェネティクスは、ゲノム上に配置された遺伝子が選択的に活性化または不活性化される機構であり、発生や発がんなどの重要な遺伝現象に関わっている。本研究では、エピジェネティクスのシステム分子の機能と制御機構、関連した遺伝現象や異常症について理解することを目的とした。
新規型のDNAメチル化酵素であるDNMT3A,DNMT3Bの生殖細胞特異的ノックアウトマウスを解析し、それらが不妊であること、配偶子形成過程で起こるDNAメチル化がゲノムインプリンティングに必要であること、このDNAメチル化はDNMT3Aが担うことを報告した。さらに、特異的な抗体を用いて、マウス生殖組織・初期胚におけるDNAメチル化酵素の発現分布を調べて、ノックアウトマウスの結果と矛盾しないことを示した。DNMT3B異常症として知られるICF症候群に関して、DNMT3B遺伝子に変異のない散発例を解析しており、DNMT3B以外の因子について検討中である。
メチル化DNA結合タンパク質MBD1は、癌抑制遺伝子や組織特異的な遺伝子のメチル化依存的な転写抑制、ゲノム安定性などに関わっている。その転写抑制ドメインの結合因子としてMCAF1を同定したが、MCAF1がピストンH3の9番目リジン(H3K9)のメチル化酵素SETDB1と相互作用することを見出した。メチル化DNA領域でMBD1-MCAF1-SETDB1複合体がHP1依存性のヘテロクロマチン形成、と転写抑制を行うことを明らかにした。また、MCAF1と相同性のある新規分子MCAF2を同定し、両者が新しいエピジェネティクスの制御因子であることを明らかにした。DNAメチル化からヒストンメチル化への経路の重要性を示した。MeCP2異常症として知られるレット症候群では、メチル化DNA結合ドメイン(MBD)が変異のホットスポットである。いくつかの変異型MBDでは、メチル化DNA今の結合能を保持するにも関わらず、本症候群を発症する場合が見出された。MeCP2に相互作用する新しいクロマチン因子の候補を明らかにしており、詳しい検討を進めている。
以上、DNAメチル化酵素とメチル化DNA結合タンパク質の生理機能と異常症の発生機序について新たな発見があり、エピジェネティクスの全容解明に対する大きな進展があった。
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