| 研究課題/領域番号 |
16209013
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人体病理学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 昇志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50158937)
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| 研究分担者 |
鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20301400)
一宮 慎吾 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30305221)
佐原 弘益 札幌医科大学, 臨海医学研究所, 講師 (10260762)
田村 保明 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80322329)
上口 権二郎 札幌医科大学, 医学部, 助手 (70363695)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| キーワード | 癌ペプチドワクチン / サバイビン / SYT-SSX / HLAクラスI / 免疫エスケープ / エピジェネティクス / HDAC阻害剤 / HSP90 |
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| 研究概要 |
1)我々が決定したCTLエピトープの第1相臨床試験を継続した。具体的には(1)IAP(inhibitor of apoptosis proteins)であるサバイビン由来のHLA-A24拘束性ペプチド(2Bペプチドと命名)を大腸癌等で、さらに(2)滑膜肉腫染色体転座由来HLA-A24拘束性SYT-SSXペプチド(Bペプチドと命名)を同肉腫患者で行った。その結果7/15例の大腸癌患者、乳癌4/14例、6/15例肺癌、1/2例膵癌、2/6例膀胱癌、2/11例口腔癌患者で腫瘍マーカーの減少、画像上の腫瘍縮小傾向などの臨床的応答がみられた。(2)SYT-SSX由来Bペプチドでは2/6例でテトラマー解析での免疫応答がみられた。
2)我々は病理パラフィン切片で検出可能な抗パンHLA重鎖単クローン抗体EMR8-5の開発に成功した。その結果、乳癌と前立腺癌でHLA重鎖の発現率が20%以下との驚くべき結果を得た。この原因としてHLA重鎖の発現低下の大部分がβ2ミクログロブリン(β2M)の発現低下であることが判明した。このβ2Mの発現低下の機序を種々解析した。.その結果ヒストン脱アセチル化(HDAC)阻害剤処理によりin vitro、SCIDマウスin vivoにおいてβ2Mの発現が回復しHLA重鎖の発現がみられた。このことは、腫瘍免疫エスケープの制御にHDAC阻害剤の大きな関与を示すものであり、重要な研究成果と考えられた。
3)エスケープ機構を凌駕する癌免疫研究も重要であり、我々は分子シャペロン型のワクチン複合分子の研究開発を行った。その結果、抗原ペプチドの免疫原性の増強にHSP90分子シャペロンが極めて有効であり、HLA-A24トランスジェニックマウスの動物モデルでもHSP90-抗原ペプチド複合体はCFA+抗原ペプチドに匹敵する効果をみた。機序としてはHSP90が効率よくDCの表面に近いリサイクルエンドゾームおよびproteasomeに抗原をクロス提示することが示された。
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