| 研究課題/領域番号 |
16209026
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
松崎 益徳 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60116754)
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| 研究分担者 |
矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
池田 安宏 山口大学, 医学部, 助手 (00260349)
青木 浩樹 山口大学, 医学部, 助教授 (60322244)
木村 佳弘 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (90301308)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| キーワード | 遺伝子 / 循環器・高血圧 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / 筋小胞体 / カルシウムイオン / 分子標的療法 |
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| 研究概要 |
本研究では不全心における細胞内Ca^<2+>循環の異常に着目し、Ca^<2+>イオンの貯蔵庫である筋小胞体(SR)の出口(リアノジン受容体)と入り口(Ca2+ATPポンプとホスホランバン)の機能改善のための分子標的を探索した。まず、リアノジン受容体(RyR)のドメイン間の構造変化(アミノ末端と中心ドメイン(AA2000-2500))はCa^<2+>制御異常に関与しているかどうか検討した。遺伝的不整脈で心室頻拍を起こすことが知られているRyRの変異配列(RyR2460-2495)を精製したSRに混ぜると、RyRチャンネルからのCa^<2+>のリークの原因となった。不全心から抽出したSRでは同じような構造変化がすでに起こっており、それがCa^<2+>リークに関与していると考えられた。(Oda T et al. Circulation 2005)。さらに、不全心において酸化ストレスがこのRyR分子内ドメイン相関を悪化させ、RyRチャンネルからのCa^<2+>リークを引き起こす原因となりうることも発見した(Yano M, et al., Circulation 2005)。さらに、RyR2受容体安定化化合物としてdantroleneを見いだした。Dantroleneは不全心筋細胞のドメイン連関障害を是正することによって、心筋細胞筋小胞体の拡張期Ca^<2+>リークを抑制した。(論文投稿中)
SRでのCa^<2+>イオンの入り口を制御する蛋白について分子標的の探索を行った。不全心筋で上昇している蛋白ホスファターゼ1活性(PP1)を補正したときに、心不全の進行が抑制されるかどうか、心筋症ハムスター高効率遺伝子導入モデルを用いて検討した。Inhibitor-2(INH-2)は、筋小胞体を含む分画であるマイクロソームでPP1Cの蛋白発現量を減少させ、PP1活性を抑制する作用を示した。INH-2遺伝子導入は収縮性を改善させるとともに、心不全進行における左室リモデリングを正常化した。長期経過では生命予後も改善し、INH-2によるPP1の阻害は心不全治療の有望なターゲットであることが示唆された。(Yamada et al. FASEB J 2006)。ホスホランバンのリン酸化制御を担う蛋白ホスファターゼ1(PP1)の脱リン酸化調節機構においてPP1アダプター蛋白の重要性が示唆された。今後、PP1アダプター蛋白を利用したSR蛋白のリン酸化制御が可能になると見込まれ、新たな心不全の分子標的治療戦略として期待される。
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