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2005 年度 実績報告書

アディポネクチン受容体の生理機能・情報伝達機構と病態生理学的意義

研究課題

研究課題/領域番号 16209030
研究機関東京大学

研究代表者

門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)

研究分担者 山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(客員助教授) (40372370)
植木 浩二郎  東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任助教授 (00396714)
戸辺 一之  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)
原 一雄  東京大学, 医学部附属病院, 科学技術振興特任教員 (50359600)
窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(助手相当) (50396719)
キーワード糖尿病 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス
研究概要

これまで、肥満によってアディポネクチン(Ad)が低下することが、メタボリックシンドロームの少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられてきた。我々は、さらに、肥満・インスリン抵抗性によって、総量のAdだけのみならず、高活性型である高分子量型(HMW)Adがとりわけ低下してくることを見出した。そして、PPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体(TZD)がこのHMWAdを顕著に増加させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。我々は更に、Ad欠損マウスを用いて、このTZDによる総量、あるいはHMWAdの増加が、TZDによる抗糖尿病作用に有意に貢献していることを示した(J.Biol.Chem.,281:8748,2006)。我々は先に、Ad受容体(AdipoR)1とAdipoR2を同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示し(Nature 423:762,2003)、さらに肥満・2型糖尿病のモデルマウスにおいては、AdipoRの発現量が低下し、Ad感受性の低下が存在することを報告してきた(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。今年度は先ず、肥満症におけるAdipoRの発現低下を、PPARαアゴニストが脂肪組織において回復させ、MCP-1の発現を抑制し、マクロファージの浸潤を抑制し、炎症が惹起されるのを低減させているのを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。Adの血中レベルを増加させるPPARγアゴニストとの併用、あるいはPPARαγのデュアルアゴニストは実際にモデルマウスで相加効果を発揮しており、現在臨床治験が進んでいるPPARαγのデュアルアゴニストの作用機構を少なくとも一部説明するものと考えられた。アデノウイルスと遺伝子欠損マウスを用いてAdipoR1とR2が生体内において、アディポネクチンの受容体として機能し、AMPKとPPARαの活性化に重要な役割を果たすことを示した(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。AdipoR1に特異的に結合する分子を同定し、その中の2つの分子がAMPKの活性化に重要な役割を果たすことを明らかにした(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin dependent and independent pathway.2006

    • 著者名/発表者名
      Kubota N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 281

      ページ: 8748-8755

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR){alpha} activation increases adiponectin receptors and reduces obesity-related inflammation in adipose tissue : Comparison of activation of PPAR{alpha}, PPAR{gamma}, and their Combination.2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuchida A, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 54(12)

      ページ: 3358-3370

  • [雑誌論文] Absence of an association between the polymorphisms in the genes encoding adiponectin receptors and type2 diabetes.2005

    • 著者名/発表者名
      Hara K, et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia 48(7)

      ページ: 1307-1314

  • [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity and insulin resistance.2005

    • 著者名/発表者名
      Oike Y, et al.
    • 雑誌名

      Nat Med 11(4)

      ページ: 400-408

  • [雑誌論文] Role of Kruppel-like factor 15 (KLF15) in transcriptional regulation of adipogenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Mori T, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280(13)

      ページ: 12867-12875

  • [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors2005

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki T, et al.
    • 雑誌名

      Endocr Rev 26(3)

      ページ: 439-451

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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