粥状動脈硬化発症・進展からプラーク破綻へ至る分子機構の解明

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16209031
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
• 研究分担者: 長谷川 浩二 独立行政法人 国立病院機構京都医療センター, 部長 (50283594) ; 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455) ; 堀内 久徳 京都大学, 医学研究科, 助手 (90291426) ; 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 講師 (60232021) ; 田中 誠 京都大学, 医学研究科, 助教授 (00271007)
• キーワード: 動脈硬化 / 酸化LDL受容体 / 血小板 / LOX-1 / 顆粒放出 / インテグリン / プロスタグランディン / ケモカイン

研究概要

本研究では、粥状動脈硬化発症・進展からプラーク破綻へ至る分子機構の解明を目的としている。本年度は、我々の同定した酸化LDL受容体LOX-1がPPARαやHB-EGF刺激により発現誘導されることを見出した。我々の見いだした酸化LDL受容体SR-PSOXが自己免疫性脳炎モデルにおいて重要な働きをすることを見いだした。マウス動脈硬化モデルにおいて、動脈硬化部位の細胞の多くが骨髄由来であることを証明した。また、同モデルにおいて、トロンボキサンA2受容体が動脈硬化形成に重要な働きをすることを証明した。血小板活性化における凝集反応にアダプター蛋白質ShcAが重要な働きをしていることを証明し、濃染顆粒放出にはRab27低分子量GTP結合蛋白質およびその標的蛋白質であるMunc13-4が重要であることを見いだした。Munc13-4は家族性血球貧食症候群FHL3の原因遺伝子であり、我が国における疾患を解析した。心筋アポトーシスにおいて、p300コファクターが保護的に働くこと、GATA4およびFOG-1と強調することを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Acetylation of GATA-4 is involved in the differentiation of embryonic stem cells into cardiac myocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T 他
  • 雑誌名: J.Biol.Chem (発表予定)
• [雑誌論文] Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis : correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii E他
  • 雑誌名: Blood (発表予定)
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 gene through GC box motif. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K 他
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 323 ページ: 1116-1123
• [雑誌論文] Roles of thromboxane A_2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE^- (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T 他
  • 雑誌名: J.Clin.Invest 114 ページ: 784-794
• [雑誌論文] Direct demonstration of involvement of the adaptor protein ShcA in the regulation of Ca(2+)-induced platelet aggregation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashi T 他
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 322 ページ: 700-704
• [雑誌論文] Critical roles of CXC chemokine ligand 16/scavenger receptor that binds phosphatidylserine and oxidized lipoprotein in the pathogenesis of both acute and adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto N.他
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 1620-1627
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukai E 他
  • 雑誌名: Atherosclerosis 176 ページ: 289-296
• [雑誌論文] Expression of p300 protects cardiac myocytes from apoptosis in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T他
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 315 ページ: 733-738
• [雑誌論文] FOG-2 competes with GATA-4 for transcriptional coactivator p300 and represses hypertrophic responses in cardiac myocytes (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirai M他
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 37640-37645
• [雑誌論文] Role of bone marrow-derived progenitor cells in cuff-induced vascular injury in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xu Y他
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. (3) ページ: 477-482
• [産業財産権] 細胞外ドメインシェディングの異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医療 (2005)
  • 発明者名: 西 英一郎
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権番号: 特願2005-055495
  • 出願年月日: 2005-03-01
• [産業財産権] DANCEまたはその発現を増強する因子による弾性線維再生の方法 (2005)
  • 発明者名: 中邨 智之他1名
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権番号: 特願2005-030864
  • 出願年月日: 2005-02-07