研究課題
基盤研究(B)
本研究では、中枢神経系回路網内で樹状突起分枝パターンを決定する分子機構と、樹状突起に局在する機能分子の極性輸送機構を明らかにすることを目指し、以下3つの研究計画を遂行した。(1)樹状突起形成を制御するシグナルの機能解析;(a)候補分子として着目したDNERが中枢神経系特異的Notchリガンドとして作用し、隣接するグリアのNotchシグナルを活性化し、細胞形態を調節することを証明した。また網膜および終脳においてニューロンの分化を調節することを明らかにした。(b)培養海馬錐体ニューロンにおいてShhシグナルがスパインの成熟を促進する機i能を明らかにした。Shh受容体Smoothenedが錐体ニューロンに発現し、細胞内領域でシナプス後膜に局在するPSD95と結合することを明らかにした。(c)シナプス前膜の周辺部に局在する分子としてSeptin3を同定し、その分子様態とシナプスでの局在を詳細に解析した。さらに欠損動物の表現型を解析したが、シナプス形成とニューロン極性への影響は認めなかった。(2)DNERの樹状突起選択的輸送機構の解析;膜分子DNERが樹状突起へ局在するためには、軸索膜へ輸送された分子がエンドサイトシスされ樹状突起へ再輸送されるトランスサイトシスが必要であることを明らかにした。DNERのトランスサイトシスは細胞内領域の3つの部位に依存し、このうち2つがクラスリン依存的エンドサイトシスを、1つは非依存的エンドサイトシスを制御して協調的にDNERの極性輸送を制御することを明らかにした。(3)プルキンエ細胞樹状突起形成過程の経時観察;アデノ随伴ウイルスベクターを用いて低頻度に細胞を蛍光標識し、個々の細胞形態を可視化する系を確立した。樹状突起立体構築の発生過程を追跡し、定量的に解析した結果、生後3週付近で複数面に展開した突起が退縮し、一枚の平面に再構成されるという、これまで報告のないパターンのリモデリングがある事が明らかになった。
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