| 研究課題/領域番号 |
16300110
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
山口 晴保 群馬大学, 医学部, 教授 (00158114)
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| 研究分担者 |
佐々木 惇 群馬大学, 医学系研究科, 講師 (80225862)
岩下 淑子 高齢者研究, 福祉振興財団・都老人研生体膜機能研究グループ, 副参事研究員 (50111498)
森 隆 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (60239605)
山崎 恒夫 群馬大学, 医学部, 講師 (80200658)
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| キーワード | アルツハイマー病 / βアミロイド / 脂質ラフト / コレステロール / アポリポ蛋白E / 痴呆 |
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| 研究概要 |
βタンパクのオリゴマーがβアミロイド沈着初期と関係があるかどうかを探るため、瀰漫性老人斑の出現しているヒト脳組織を用いてβタンパクとβタンパクオリゴマーの2重免疫染色を電顕切片上で行って検討した。その結果、オリゴマーの局在はβアミロイド沈着部位とあまり関係ないが、アルツハイマー病ではシナプス部に特に多く、オリゴマーがシナプスに蓄積することが、アルツハイマー病における神経機能障害の原因の一つである可能性を示唆する所見を得た。また、脂質ラフトマーカーであるflotillin-1とAβ42のC末端を認識する抗体を用いて免疫電顕法を行い、脂質ラフトがAβ42の蓄積が生じる膜の部分の一部であることを示した。
分担研究者の岩下は、脂質ラフトのアミロイドβ蓄積への関与を解析する目的で、脂質ラフトの生化学的分離法の検討を行った。従来法で調製したラフトはコレステロール含有率の高い膜と低い膜の混合物である事を見いだした。コレステロールはアルツハイマー病の危険因子とされていることから、脂質ラフトの中でもコレステロール含有率の高いラフトサブセットがアミロイドβ蓄積に関わる可能性が高いと考え、独自のプローブを用いて培養細胞からこのサブセットを分離する方法の開発を行った。
分担研究者の森は、アポリポ蛋白E(apoE4)アイソフォーム特異的脳損傷増悪病変の病理発生と治療の可能性に関して、S100蛋白産生阻害を介してアストロサイト(AC)活性化を抑制する薬剤(Arundic acid)による効果をapoEノックイン(KI)マウスで検討した。その結果、脳虚血負荷後5日目の脳損傷の程度は全KIマウスで改善され、その効果は4/4KIマウスで最も優っていた。また、4/4KIマウス特異的な遷延性脳梗塞巣拡大も抑制された。Arundic acidが、4/4KIマウスのAC活性化/S100発現の増強と脳損傷増悪を最も強く抑制したことから、apoE4アイソフォームによる脳損傷増悪病変に、AC活性化の増強が重要な役割を果たしていることが明らかになった。
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