覚醒調節の分子機構に関する研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16300123
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 早石 修 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究員 (40025507)
• 研究分担者: 裏出 良博 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究部長 (10201360) ; 黄 志力 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究副部長 (10321704)
• キーワード: 覚醒 / 中途覚醒 / 遺伝子欠損マウス / ヒスタミン / 結節乳頭核 / ガンマアミノ酪酸 / アデノシンA_<2A>受容体 / カフェイン

研究概要

アデノシンはPGD_2と同様に内因性睡眠物質の有力な候補物質であり、カフェインの摂取による覚醒反応は、脳内のアデノシン受容体に対する拮抗作用によるものと考えられている。しかし、脳内に存在するA_1とA_<2A>の2種類のアデノシン受容体のいずれが、この覚醒作用に関与するのか不明であった。そこで、それぞれの受容体の遺伝子欠損(KO)マウスの睡眠覚醒に対するカフェインの効果を調べた。その結果、カフェインの投与は、野生型マウスとA_1受容体KOマウスの覚醒時間を用量依存的に延長したが、A_<2A>受容体KOマウスの睡眠覚醒に全く影響を与えなかった。従って、カフェインの覚醒反応はアデノシンA_<2A>受容体の拮抗作用によって引き起こされると考えられる。
一方、脳内移行性の高いヒスタミンH_1受容体(H_1R)拮抗薬が催眠効果を示すことから、ヒスタミン神経系は覚醒の維持に重要な役割を果たすと考えられている。そこで、覚醒調節におけるH_1Rの役割を明らかにするために、H_1R-KOマウスにおける睡眠覚醒調節の変化を調べた。H_1R-KOマウスの生理的条件下におけるノンレム睡眠とレム睡眠の日内変動は野生型マウスと同じであったが、ノンレム睡眠中の16秒以内のマイクロ覚醒の回数と腹腔注射刺激後の入眠潜時が半減した。同様の変化は、野生型マウスへのH_1R拮抗薬(ピリラミン)の投与により再現された。さらに、H_3R拮抗剤シプロキシファンの投与は、野生型マウスとH_1R-KOマウスの脳内ヒスタミン放出を同様に増大させ、野生型マウスの覚醒を増加させたがH_1R-KOマウスの覚醒時間を全く変化させなかった。これらの結果は、H_1Rがノンレム睡眠から覚醒への変化に重要な役割を果たしヒスタミンの覚醒作用に不可欠であることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase as an enzymic lipocalin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Urade, Y., Eguchi, N., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Lipocalins. (In press)
• [雑誌論文] Altered sleep-wake characteristics and lack of arousal response to H_3 receptor antagonist in histamine H_1 receptor knockout mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang, Z.-L., Mochizuki, T., Qu, W.-M., Hong, Z.-Y., Watanabe, T., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103(12) ページ: 4687-4692
• [雑誌論文] An odyssey with oxygen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338 ページ: 2-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of sleep-wake regulation : a role of prostaglandin D_2 and adenosine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Sleep : Circuits and Functions. ページ: 65-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fifty Years of Oxygen Activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O.
  • 雑誌名: J.Biol.Inorg.Chem. 10 ページ: 1-2
• [雑誌論文] An adenosine A_<2A> receptor agonist induces sleep by increasing GABA release in the tuberomammillary nucleus to inhibit histaminergic systems in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hong, Z.-Y., Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 92 ページ: 1542-1549
• [雑誌論文] Adenosine A_<2A>, but not A_1, receptors mediate the arousal effect of caffeine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Huang, Z.-L., Qu, W.-M., Eguchi, N., Chen, J.-F., Schwarzschild, M.A., Fredholm, B.B., Urade, Y., Hayaishi, O.
  • 雑誌名: Nat.Neurosci. 8 ページ: 858-859
• [雑誌論文] The endogenous somnogen adenosine excites a subset of sleep-promoting neurons via A_<2A> receptors in the ventrolateral preoptic nucleus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gallopin, T., Luppi, P.-H., Cauli, B., Urade, Y., Rossier, J., Hayaishi, O., Lambolez, B., Fort, P.
  • 雑誌名: Neuroscience 134 ページ: 1377-1390
• [雑誌論文] IUB(MB) 50^<th> Anniversary. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O.
  • 雑誌名: IUBMB Life 57(4/5) ページ: 213-214
• [雑誌論文] Preface. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayaishi, O., Coon, M.J., Estabrook, R.W., Que, L., Yamamoto, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338 ページ: 1