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本研究は、先の科学技術振興機構・戦略的創造研究推進事業「抑制性GABAシナプス可塑性の分子機構の解明」の研究課題の元に得られた研究成果に基づき、これをさらに発展させることを目的として実施した。これまで新たに発見した複数の抑制性GABAシナプス可塑性の制御機構を仲介する分子的基盤をさらに解明することを主要な目的とし、さらに抑制性GABAシナプスを標的とした精神神経疾患の治療に資するため新たな薬物療法のシーズを探索することを試みた。研究手法としては、脳スライス-パッチクランプ法による電気生理学的実験および光学的イメージング法を組み合わせたアッセイシステムを構築して、以下の項目について研究計画を実施した。
1.抑制性GABAシナプス制御機構の細胞・分子基盤の解明
1-(1)モノアミン作動性神経の活動に伴うGABAシナプス伝達の短期および長期増強の分子機構
1-(2)AMPA型グルタミン酸受容体で仲介されるGABA作動性伝達の前シナプス抑制の分子機構
1-(3)後シナプス性GABA受容体感受性の長期増強を起こすATPの起源とその作用機構
2.抑制性GABAシナプスを標的とした創薬基盤の探索するため、GABAシナプス作動薬を探索するための光学イメージングシステムの構築。
これらの研究課題について、以下の成果を得て、その一部をすでに論文発表した。1.ArpがP2Y受容体を介して後シナプス性機序によりGABA作動性伝達を長期増強させることを明らかにした。2.抑制性GABAニューロンの神経終末に存在しGABA放出を抑制するAMPA型グルタミン酸受容体の性質および小脳GABAシナプスに存在するグルタミン酸トランスポータの役割を明らかにした。3.初代培養下の海馬ニューロンを用いて、GABAシナプスの形成機構を明らかにするための実験系を構築して、抑制性シナプス前終末とGABA受容体クラスターの動態を解析できる実験系を構築した。
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