| 研究課題/領域番号 |
16370060
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
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| 研究分担者 |
北川 恭子 浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605)
内田 千晴 浜松医科大学, 医学部, 助手 (60223567)
小田 敏明 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805)
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| キーワード | ユビキチン / プロテアソーム / RBタンパク質 / 細胞周期 / 癌化 / Mdm2 |
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| 研究概要 |
[研究目的]
本研究では、RB癌抑制経路の癌抑制遺伝子産物の分解亢進による細胞悪性化機構の解明を目指す。特に癌抑制遺伝子産物RBタンパク質のユビキチンリガーゼの同定、細胞内での分解機構の詳細を明らかにする。さらに、RBタンパク質のユビキチンリガーゼの発現亢進に伴うRBタンパク質の分解亢進による細胞癌化について培養細胞および臨床癌での解析を行う。
[方法と結果]
RBタンパク質のユビキチン依存的分解機構:p53のユビキチンリガーゼであるMdm2がRBタンパク質に結合し、ユビキチン化することを見出した。興味深いことにMdm2はRBファミリーの中でRBタンパク質だけを特異的にユビキチン化しp107やp130はしなかった。また、癌抑制遺伝子産物ARFはRBタンパク質のユビキチン化を抑制した。細胞にMdm2を過剰発現するとRBタンパク質の分解速度が亢進し、プロテアソーム阻害剤やドミナントネガティブMdm2、Mdm2のsiRNAで分解が阻害されることがわかった。さらにヒトのMdm2が高発現している癌検体において、RBの発現量が低く、Mdm2によりRBの分解亢進が細胞癌化に寄与していることが判明した。
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