| 研究課題/領域番号 |
16380086
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
吉川 正明 京都大学, 農学研究科, 教授 (50026572)
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| 研究分担者 |
谷 史人 京都大学, 農学研究科, 助教授 (70212040)
大日向 耕作 京都大学, 農学研究科, 講師 (00361147)
大森 謙司 田辺製薬(株), 探索研究所, 主席部員
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| キーワード | Novokinin / 動脈拡張 / 血圧降下 / アンジオテンシンAT_2レセプター / プロスタグランジン / 育毛促進作用 / 抗脱毛作用 / β-lactotensin |
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| 研究概要 |
Novokinin(RPLKPW)は卵白アルブミン由来の動脈拡張・血圧降下ペプチドOvokinin(2-7)(RADHPF)のアミノ酸残基を部分的に置換することによって得られた、約100倍強力なペプチドであり、アンジオテンシンAT_2レセプターを介して作用する。Novokininの動脈拡張および血圧降下作用はインドメタシンによってブロックされることから、プロスタグランジン(PG)を介すると推定されたので、各種PGレセプターに対するアンタゴニストを用いて検討したところ、意外にもEP_3アンタゴニストであるONO-AE_3-240によってブロックされることがわかった。従来、EP_3レセプターは動脈収縮および血圧上昇に関与するとされてきたが、以上の結果から、少なくとも腸管膜動脈においては、AT_2レセプターの下流でEP_3レセプターを介した、動脈弛緩・血圧降下系が存在することを存在することを意味している。
また、Novokininは剃毛マウスに対しては育毛促進作用、抗ガン剤etoposide投与ラットに対しては抗脱毛作用を示した。抗脱毛作用はAT_2アンタゴニストであるPD123319、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるインドメタシンでブロックされることから、AT_2レセプターの下流でPGが関与していることが示唆された。また、各種アンタゴニストのうち、EP_4アンタゴニストであるAH23848により阻害されることから、抗脱毛作用はEP_4レセプターを介していることがわかった。以上のように、NovokininはAT_2レセプターの下流でPGE_2の合成を促進することによって作用するが、動脈および皮膚においては、それぞれEP_3およびEP_4という異なったレセプターサブタイプが動脈弛緩および抗脱毛作用を仲介していることはきわめて興味深い。Novokininによる育毛促進作用もインドメタシンによって阻害されることから、抗脱毛作用と類似の作用機構によるものと考えられる。
β-ラクトグロブリンから派生するβ-lactotensin(HIRL)がニューロテンシンNT_2レセプターを介して胆汁酸の分泌を促進することによって、血清コレステロール低下作用を示すことを見出した。また、NT_2レセプターの下流でドーパミンの放出を介していることを示す結果が得られた。
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