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2004 年度 実績報告書

肝臓内酸化的ストレスに対するMRP2を介した生体防御機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 16390014
研究種目

基盤研究(B)

研究機関千葉大学

研究代表者

堀江 利治  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90120154)

研究分担者 桝渕 泰宏  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (10209455)
伊藤 晃成  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (30323405)
キーワード酸化的ストレス / グルタチオン / MRP2 / 肝障害 / 化学発光 / 胆汁排泄 / トランスポーター / 脂質過酸化
研究概要

エタクリン酸により誘発される酸化的ストレス下において、Multidrug-resistance associated protein (Mrp)2の肝における局在性の変化ならびにその役割について検討した。Sprague-Dawley rat (SDR)とMrp2-deficient Eisai hyperbilirubinemic rat (EHBR)を用い、500μMエタクリン酸を肝灌流したところ、EHBRではSDRに比べてGPTの漏出とチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)の生成が遅れた。これは両ラットの肝臓におけるGSH量の違いに起因すると考えられた。また、エタクリン酸はいずれのラットにおいても単離した肝ミトコンドリアにおけるmitochondrial permeability transition (MPT)を低下させた。低濃度エタクリン酸(100μM)を灌流し、障害が発生していない肝臓において、Mrp2の内在化が観察された。さらに極微弱化学発光測定システムを用いて、エタクリン酸を灌流した肝臓から一重項酸素由来の極微弱化学発光をリアルタイムで検出し、酸化的ストレスの発生を実証した。一方、薬剤性肝障害を惹起するモデル薬物として知られるアセトアミノフェンが、単離したラット肝ミトコンドリアにおけるMPTを変化させることを明らかにした。これはアセトアミノフェン誘発性肝障害に関する新規な知見であり、本研究との関連性もあり、今後の本研究の発展に有用な研究成果と考えられる。さらにデキストラン硫酸誘発性腸炎モデルラットにおいて、肝シトクロムP450の機能変化を明らかにしたが、この結果は肝におけるMRP2の機能変化に関する研究にも応用できる発展性のある知見と考えらる。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (3件)

  • [雑誌論文] Involvement of mitochondrial permeability transition in acetaminophen-induced liver injury in mice2005

    • 著者名/発表者名
      Masubuchi Y, Suda C, Horie T
    • 雑誌名

      J.Hepatol. 42(1)

      ページ: 110-116

  • [雑誌論文] Ethacrynic acid-induced glutathione depletion and oxidative stress in normal and Mrp2-deficient rat liver2004

    • 著者名/発表者名
      Ji B, Ito K, Sekine S, Tajima A, Horie T
    • 雑誌名

      Free Radic.Biol.Med. 37(11)

      ページ: 1718-1729

  • [雑誌論文] Endotoxin-mediated disturbance of hepatic cytochrome P450 function and development of endotoxin tolerance in rat model of dextran sulfate sodium-induced experimental colitis2004

    • 著者名/発表者名
      Masubuchi Y, Horie T
    • 雑誌名

      Drug Metab.Dispos. 32(4)

      ページ: 437-441

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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