プロスタグランジン受容体の発現誘導に関する生物薬学的研究

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 杉本 幸彦 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
• 研究分担者: 田中 智之 武庫川女子大学, 薬学部, 助教授 (40303846)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: プロスタグランジン / プロスタノイド / 遺伝子発現制御 / アレルギー性喘息 / 顆粒球コロニー刺激因子 / 好中球 / 黄体細胞 / ケモカイン

研究概要

本研究の目的は、プロスタグランジン(PG)受容体が、どの細胞で発現誘導を受け、その受容体発現がどれくらい重要な病態・生理的意義を持つのかを明らかにすることである。以下に成果概要を列挙する。
1.研究代表者らは、各EP受容体欠損マウスにアレルギー性喘息モデルを導入しその応答を調べたところ、EP3欠損マウスが喘息応答の増悪を示した。野生型マウスにEP3作動薬を投与すると、喘息応答を緩和した。EP3は肺胞上皮に発現しており、EP3作動薬により肺胞上皮のTARC発現が低下した。従って、肺胞上皮に構成的に発現するEP3受容体は、ケモカイン誘導を作用点として喘息応答を抑制することが判った。
2.カゼイン誘導性腹膜炎モデルを用いて、局所で産生されたPGE2は、好中球に発現するEP2受容体を介して顆粒球刺激因子(G-CSF)放出を促進し、炎症局所への好中球リクルートに重要な役割を担うことを明らかにした。また好中球にはEP2とEP4という2種類のcAMP産生系PGE受容体が発現するが、EP4による一過性のcAMP産生では効果は小さく、EP2受容体による持続的なcAMP産生亢進が必須であることを明らかにした。
3.PGF2受容体(FP)は、顆粒膜細胞から黄体細胞への分化の際に発現誘導を受け、黄体退縮に必須の役割を果たすが、PGFによる黄体退縮の分子機構は不明であった。そこで野生型とFP欠損の黄体細胞を網羅的に発現比較したところ、FP欠損ではチトクロムP-450アロマターゼに代表されるステロイド合成酵素遺伝子が高発現し、またSod2、Sod3(活性酸素ジスムターゼ)などの抗酸化遺伝子の発現が亢進していた。PGF2aによる黄体退縮には、ステロイド代謝変化とフリーラジカルスカベンジャータンパク質の発現低下が重要な鍵を握る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of allergic inflammation by prostaglandin E receptor subtype EP3. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunikata, T, Yamane, H, Segi E, Matsuoka, T, Sugimoto, Y, et al.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 6 ページ: 524-531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prostagalandin E receptor EP3 deficiency modifies tumor outcome in mouse two-stage skin carcinogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shoji, Y., Takahashi, M., Takasuka, N., Niho, N., et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 2116-2122
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 stimulates granulocyte-colony stimulating factor production via the prostanoid EP2 receptor in mouse neutrophils. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y., Fukada, Y., Mori, D., Tanaka, S., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 175 ページ: 2606-2612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of cyclooxygenase-2 and EP(3) prostaglandin receptor in acute herpetic but not postherpetic pain in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takasaki, I., Nojima, H., Shiraki, K., Sugimoto, Y., et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 49 ページ: 283-292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sensitization of TRPV1 by EP1 and IP reveals peripheral nociceptive mechanism of prostaglandins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, T. et al.
  • 雑誌名: Molecular Pain. 1 ページ: 3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Changes in the expression of steroidgenic and antioxidant genes in the mouse corpus luteum during luteolysis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Foyouzi, N. et al.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 72 ページ: 1134-1141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa, A., Tsumaya, K., Awaji, T., Katsuma, S., et al.
  • 雑誌名: Nature Med. 11 ページ: 90-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical role of protein kinase C beta II in activation of mast cells by monomeric IgE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Furuta K, Teshima R, Shirata N, Sugimoto Y, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 38976-38981
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ca(2+) influx-mediated histamine synthesis and IL-6 release in mast cells activated by monomeric IgE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 35 ページ: 460-468
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of allergic inflammation by the prostaglandin E receptor subtype EP3. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunikata, T. et al.
  • 雑誌名: Nature Immunol 6 ページ: 524-531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin E receptor EP3 deficiency modifies tumor outcome in mouse two-stage skin carcinogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shoji, Y. et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 2116-2122
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin E_2 stimulates granulocyte-colony stimulating factor production via EP2 receptor in peritoneal neutrophil. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y. et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 175 ページ: 2606-2612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of cyclooxygenase-2 & EP3 prostanoid receptor in acute herpetic but not postherpetic pain in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takasaki, I. et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 49 ページ: 283-292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Changes in the expression of steroidgenic and antioxidant genes in the mouse corpus luteum during luteolysis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Foyouzi, N. et al.
  • 雑誌名: Biol.Reprod. 72 ページ: 1134-1141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa, A. et al.
  • 雑誌名: Nature Med. 11 ページ: 90-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical role of protein kinase C beta II in activation of mast cells by monomeric IgE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 ページ: 38976-38981
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ca(2+) influx-mediated histamine synthesis and IL-6 release in mast cells activated by monomeric IgE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 35 ページ: 460-468
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostanoid EP4 receptor is involved in suppression of 3T3-L1 adipocyte differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, H. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 322 ページ: 1066-1072
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microarray evaluation of EP4 receptor mediated prostaglandin E2 suppression of 3T3-L1 adipocyte differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 322 ページ: 911-917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A cluster of aromatic amino acids in the i2 loop plays a key role for Gs coupling in prostaglandin EP2 &EP3 receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 279 ページ: 11016-11026
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of L-histidine decarboxylase in granules of elicited mouse polymorphonuclear leukocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 34 ページ: 1472-1482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of prostaglandin E receptor subtype EP3 during colon cancer development. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shoji, Y. et al.
  • 雑誌名: Gut. 53 ページ: 1151-1158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prostanoid EP4 receptor is involved in suppression of 3T3-L1 adipocyte differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, H. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 322 ページ: 1066-1072
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microarray evaluation of EP4 receptor mediated prostaglandin E2 suppression of 3T3-L1 adipocyte differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 322 ページ: 911-917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A cluster of aromatic amino acids in the i2 loop plays a key role for Gs coupling in prostaglandin EP2 & EP3 receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 11016-11026
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of L-histidine decarboxylase in granules of elicited mouse polymorphonuclear leukocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 34 ページ: 1472-1482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] United States Utility Patent (2005)
  • 発明者名: A Baba, H Hashimoto, N Shintani, Y Sugimoto
  • 権利者名: A Baba, Taisho Pharm. Co. Ltd
  • 産業財産権番号: Ser. No. 11/257,107
  • 出願年月日: 2005-10-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より