| 研究概要 |
申請者らはアミロイド蛋白(Aβ)産生促進因子として小胞体(ER)ストレス誘導性のHerpを同定している。本研究目的は、HerpによるAβ産生促進機構およびHerpのERストレスにおける役割を解析し、Aβ産生とERストレス応答の両者で共通する分子基盤を明らかにすることである。
Aβ産生酵素γセクレターゼであるプレセニリン(PS)複合体は、4つの膜蛋白[PS、ニカストリン(NCT)、APH-1、PEN-2]からなるが、これら因子の細胞内の量は厳密に制御されている。すなわち、PS複合体を形成しない構成因子は、プロテアソーム経路ですみやかに分解を受けることが明らかにされている。しかしながら、どのような機構で、余分な因子が不要と認識され分解されるかその詳細は明らかになっていない。
昨年度の解析から、PS複合体構成しなかった余剰なPS前駆体やNCTの分解経路にHerpが関与していることが強く示唆された。すなわち、Herpの持つユビキチン様ドメイン(Ub)(Sai et al., FEBS Lett.553:151,2003)を欠失したΔUb-Herpを発現させると、PS前駆体の分解が顕著に阻害され細胞内に蓄積することを明らかにした。本年度は、Herp依存の分解経路をより明瞭にするため、その分子機構を明らかにすることを目的で解析を行つた。その結果、ΔUb-Herpを発現させると、PSやNCTのユビキチン化の程度が著しく阻害され、逆にHerpを発現させたものでは、ユビキチン化の程度が促進されていることが明らかとなった。このことより、Herpは、Ubを介して、複合体を形成しない余剰なPSやNCTのユビキチン化を促進する蛋白であることが明らかとなった。
以上、これまでの結果から、Herpは、通常な生理的条件下では、PS複合体のような膜蛋白複合体形成の際に複合体とならない不要な複構成因子に結合し、これら不要蛋白のユビキチン化を促進し、その分解,除去に機能している蛋白であること考えられた。おそらく、ERストレス下でも、Herpは、ミスフォールドした不要な蛋白に結合し、同様に、その分解に機能している蛋白であると思われる。
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