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2006 年度 研究成果報告書概要

Herpのアミロイドβ蛋白産生および小胞体ストレス応答における機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 16390029
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関国立長寿医療センター(研究所)

研究代表者

駒野 宏人  国立長寿医療センター, (研究所)・アルツハイマー病研究部, 室長 (40170378)

研究期間 (年度) 2004 – 2006
キーワード小胞体ストレス / アミロイドβ蛋白 / プレセニリン / ホモシステイン / アルツハイマー病
研究概要

申請者らはアミロイド蛋白(Aβ)産生促進因子として小胞体(ER)ストレス誘導性のHerpを同定している。本研究目的は、HerpによるAβ産生促進機構およびHerpのERストレスにおける役割を解析し、Aβ産生とERストレス応答の両者で共通する分子基盤を明らかにすることである。
Aβ産生酵素γセクレターゼであるプレセニリン(PS)複合体は、4つの膜蛋白[PS、ニカストリン(NCT)、APH-1、PEN-2]からなるが、これら因子の細胞内の量は厳密に制御されている。すなわち、PS複合体を形成しない構成因子は、プロテアソームですみやかに分解されることが明らかにされている。しかしながら、その詳細な分解経路は不明である。
申請者らは、Herpの持つユビキチン様ドメイン(Ub)を欠失したΔUb-Herpを発現させると、PS前駆体やNCTの分解が顕著に阻害され細胞内に蓄積することを明らかにした。さらに、ΔUb-Herpを発現させると、PSやNCTのユビキチン化の程度が著しく阻害され、逆にHerpを発現させたものでは、ユビキチン化の程度が促進されていることが明らかとなった。このことより、Herpは、Ubを介して、複合体を形成しない余剰なPS前駆体やNCTのユビキチン化を促進する蛋白であることが明らかとなった。
また、細胞をERストレス誘導剤で処理すると、PSおよびNCTの分解が促進されたが、その分解の程度は、Herp-/-細胞では、野生型に比べて明かに抑制されることを見出した。このとは、ERストレス刺激におけるPSやNCTの分解経路にもHerpが関わっていることを示唆するものであった。
以上の結果から、Herpは、通常な生理的条件下では、PS複合体のような膜蛋白複合体形成の際に複合体とならない不要な複構成因子に結合し、これら不要蛋白のユビキチン化を促進し、その分解,除去に機能している蛋白であること考えられた。また、ERストレス下でも、Herpは、ミスフォールドした不要な蛋白に結合し、同様に、その分解に機能している蛋白であると思われる。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] Reconstitution of γ -secretase by truncated presenilin (PS) fragments revealed that PS C-terminal transmembrane domain is critical for formation of γ-secretase complex2006

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi H., et al.
    • 雑誌名

      Genes to Cells 11

      ページ: 83-93

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Homocysteine-induced endoplasmic reticulum protein (Herp) is up-regulated in sporadic inclusion-body myositis and in endoplasmic reticulumn stress-induced cultured human muscle fibers2006

    • 著者名/発表者名
      Nogalska A., et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 96

      ページ: 1491-1499

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Characterization of APH-1 mutants with a disrupted transmembrane GxxxG motif2006

    • 著者名/発表者名
      Araki W., et al.
    • 雑誌名

      J. Mol. Neurosci 29

      ページ: 35-44

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Reconstitution of γ-secretase by truncated presenilin (PS) fragments revealed that PS C-terminal transmembrane domain is critical for formation of γ-secretase complex2006

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi H., et al.
    • 雑誌名

      Genes to Cells 11

      ページ: 83-93

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Characterization of APH-1 mutants with a disrupted transmembrane GxxxG motif2006

    • 著者名/発表者名
      Araki W., et al.
    • 雑誌名

      J. Mol. Neurosci. 29

      ページ: 35-44

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Random mutagenesisi of Presenilin 1 identifies novel mutants exclusively generating longer Amyloid β peptides2005

    • 著者名/発表者名
      Nakaya Y., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280

      ページ: 19070-19077

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] PEN-2 enhances γ-cleavage after the formation of Presenilin heterodimer.2004

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi H., et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 90

      ページ: 1402-1413

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2008-05-27  

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