化学物質による過敏症の増悪メカニズムとその制御

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390033
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 東 伸昭 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (40302616)
• 研究分担者: 入村 達郎 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80092146)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 化学物質過敏症 / マクロファージ / 樹状細胞 / リンパ節 / レクチン / 皮膚炎症 / アレルギー / ハプテン

研究概要

末梢組織に広く分布し、抗原の捕捉と提示を行うマクロファージ・樹状細胞などのミエロイド系細胞は、外界からの化学物質の影響に対して最も初期に、かつ最も鋭敏に反応する。我々は皮膚真皮などの結合組織に存在するマクロファージ、樹状細胞がマクロファージレクチン(MGL1/2)を高発現していること、この細胞が、有機溶媒や界面活性剤など日常接しておりそれ自身抗原性のない化学物質の刺激に応答して皮膚から所属リンパ節に移動することを接触皮膚炎のマウス病態モデルを用いて見出していた。さらにこの細胞がリンパ節に移動することにより、低分子抗原に対する接触皮膚炎の感作を増強することを見出していた。本研究では化学物質に対する生体の応答を、特にこの細胞の応答に着目して解析した。
主な成果は4点に集約される。1)化学物質の刺激に伴うMGL1/2陽性細胞の挙動変化を主にリンパ節で記述した。2)細胞移動に関与する分子機構としてsialoadhesinを同定し、さらに他の候補分子の検出にも成功した。3)皮膚とリンパ節におけるこの細胞の特性と機能を解析し、接触皮膚炎における感作の成立、抗原特異的な組織新生の誘導にMGL1/2陽性細胞が重要、もしくは必須であることを示した。4)MGL1/2陽性細胞の細胞移動と機能をMGL1の糖結合阻害抗体であるLOM-8.7によって阻害できることを示した。特に4)の知見は、レクチンの結合活性を阻害する物質の投与によって、抗原特異的な化学物質に対する応答を調節できる可能性を示すものである。本件については工業所有権の出願を既に行っている。化学物質に対する応答の新規調節方法として、今後も検討を続けていくべき重要な課題と考える。

研究成果

• [雑誌論文] マクロファージの浸潤におけるヘパラナーゼの活性調節機構 : 接着に伴う酵素の集積は活性を制御するか? (2006)
  • 著者名/発表者名: 東 伸昭, 入村達郎, 中島元夫
  • 雑誌名: 生化学 78.1 ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms for heparanase activity during macrophage migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Irimura T, Nakajima M.
  • 雑誌名: Seikagaku 78(1) ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulation tissue formation by nonspecific inflammatory agent occurs independently of macrophage galactose-type C-type lectin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Higashi N, Irimura T et al.
  • 雑誌名: Clin. Immunol. 115 ページ: 47-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Redistributions of macrophages expressing the macrophage galactose-type C-type lectin (MGL) during antigen-induced chronic granulation tissue formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Higashi N, Irimura T et al.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 17 ページ: 559-568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lack of antigen-specific tissue remodeling in mice deficient in the macrophage galactose-type calcium-type lectin 1/CD301a. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Higashi N, Irimura T et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 207-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distribution of MGL1 binding sites and MGL1/2-pisitive cells in lymph nodes during the sensitization phase of contact hypersensitivity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Higashi N, Kumamoto Y, Irimura T
  • 雑誌名: Acta Histochem. Cytochem. 38 ページ: 75-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granulation tissue formation by nonspecific inflammatory agent occurs independently of macrophage galactose-type C-type lectin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Komatsu N, Higashi N, Imai Y, Irimura T.
  • 雑誌名: Clin Immunol 115 ページ: 47-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Redistributions of macrophages expressing the macrophage galactose-type C-type lectin (MGL) during antigen-induced chronic granulation tissue formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Imai Y, Higashi N, Kumamoto Y, Mukaida N, Irimura T.
  • 雑誌名: Int Immunol 17 ページ: 559-568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lack of antigen-specific tissue remodeling in mice deficient in the macrophage galactose-type calcium-type lectin 1 /CD301a. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Imai Y, Higashi N, Kumamoto Y, Onami TM, Hedrick SM, Irimura T.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 207-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distribution of MGL1 binding sites and MGL1/2- positive cells in lymph nodes during the sensitization phase of contact hypersensitivity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Higashi N, Kumamoto Y, Irimura T.
  • 雑誌名: Acta Histochem Cytochem 38 ページ: 75-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of sialoadhesin as a dominant lymph node counter-receptor for mouse macrophage galactose-type C-type lectin 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto Y., Higashi N., Irimura T et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 49274-49280
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human macrophage C-type lectin specific for galactose and N-acetylgalactosamine promotes filovirus entry. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N, Higashi N, Irimura T et al.
  • 雑誌名: J. Virol. 78 ページ: 2943-2947
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human macrophage C-type lectin specific for galactose and N-acetylgalactosamine promotes filovirus entry. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Higashi N, Irimura T et al.
  • 雑誌名: J. Virol. 78 ページ: 2943-2947
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of sialoadhesin as a dominant lymph node counter-receptor for mouse macrophage galactose-type C-type lectin 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto Y, Higashi N, Denda-Nagai K, Tsuiji M, Sato K, Crocker PR, Irimura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 49274-49280
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cell surface localization of heparanase on macrophages regulates degradation of extracellular matrix heparan sulfate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N, Higashi N, Taka T, Nakajima M, Irimura T.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 3830-3835
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human macrophage C-type lectin specific for galactose and N-acetylgalactosamine promotes filovirus entry. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takada A, Fujioka K, Tsuiji M, Morikawa A, Higashi N, Ebihara H, Kobasa D, Feldmann H, Irimura T, Kawaoka Y.
  • 雑誌名: J Virol 78 ページ: 2943-2947
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より