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有機アニオントランスポーター遺伝子群は胆汁酸や甲状腺ホルモン、抱合型ステロイドなどの内因性化合物やジゴキシン、プラバスタチン、メトトレキセートといった薬物やオピオイドなどのペプチド化合物を輸送する蛋白室である。ヒト肝臓特異的有機アニオントランスポーターLST-1と相同性を有する新しいクローンLST-2は正常ではヒト肝臓のみに弱く発現しているが胃癌、大腸癌、膵臓癌において多量に発現していたこと、各種発現系の結果からLST-2はメトトレキセートを飽和的にかつ濃度依存的に輸送すること、培養細胞へのLST-2遺伝子の導入は細胞のメトトレキセートに対する感受性を高めることから有機アニオントランスポーター遺伝子群が消化器固形癌において抗癌剤に対する感受性を決定するトランスポーターであることが明らかとなった。そこで本研究では有機アニオントランスポーター遺伝子群を用いた新たな癌治療法の開発を目的とした。
我々はLST-2を発現するアデノウイルスを作製し、アデノウイルスを導入した動物細胞は効率的に各種基質を輸送することを明らかにした。さらにLST-2を導入することによりその細胞はメトトレキセートに対する感受性が増加し、導入細胞が死にやすくなることを確認した。次にスキッドマウス皮下に移植した癌細胞にLST-2のアデノウイルスを注入し、抗癌剤を投与したところ腫瘍細胞の著明な消退が認められ、LST-2癌治療に役立つことがin vivoレベルでも明らかとなった。
またLST-2を強制発現させた培養細胞を用いて、蛍光標識胆汁酸輸送に対する阻害力を指標としてLST-2に特異的な薬物を探し、新たな抗癌剤を探索するハイスループット検討系を確立しLST-2の特異基質となりうる基本薬剤の探索を開始した。
LST-2を用いた消化器固形癌特異的指向性システムの開発はその治療に役立つのみならず、転移癌や腹膜播種巣の治療にも有効な手段となりさらに放射性標識化を行いシンチグラフィーに利用することで微小癌病巣や転移病巣の画像診断を可能にする。またLST-2に特異的に輸送される基質質に抗癌剤を結合させ、細胞内に取り込まれた段階で基質から切断され作用する様に薬物をデザインすることによって副作用少ない治療法が開発できると考えられた。
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