体内時計の分子機構を基盤にした発癌機構の解明

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390042
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大戸 茂弘 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (00223884)
• 研究分担者: 籐 秀人 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (90346809) ; 樋口 駿 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (40218699)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 生体リズム / 体内時計 / 発癌

研究概要

生体には体内時計が存在し、睡眠・覚醒、体温、心拍数、血圧、ホルモン分泌および肝代謝等多くの生体機能に日周リズムが認められる。細胞動態にも日周リズムが認められるが、癌細胞では正常細胞とは異なる挙動を示す。一方、夜間勤務を行うことで生体リズムが変容し、発癌リスクが高まることが疫学で調査されている。また動物において飼育室の明暗環境を操作することにより腫瘍増殖が変化することから生体リズムと癌との関連が示唆されている。しかし、生体リズムが発癌過程に如何に関与しているのか明らかではない。そこで、本研究では発癌性物質として知られているニトロソアミンの一種Diethylnitrosamine (DEN)による肝発癌モデルラットを対象に、生体リズムを調節する時計遺伝子、DNA修復因子(MPG)およびアポトーシス関連因子(c-myc)の日周リズムが、発癌過程において如何に変容するか検討した。明暗周期(明期:7:00〜19:00)、自由摂食・摂水条件下1週間飼育した5週齢雄性F344 ratを使用した。まず、DEN誘発ラット肝発癌モデル構築のためDEN(80mg/l)を飲水投与した。肝障害の指標であるALT活性は、Control群と比較してDEN投与2週目に活性の上昇が始まり、投与前と比較して投与8週目に有意に上昇し、肝細胞癌が観察された。各種時計遺伝子のmRNA発現量およびタンパク発現量は、Control群と比較してDEN投与により日周リズムの位相や振幅が変容することが明らかとなった。またMPGおよびc-mycのmRNA発現量は、Control群と比較してDEN投与により日周リズムの位相や振幅が変容することが明らかとなった。本実験結果から、肝発癌過程において生体リズムを調節する時計遺伝子、DNA修復因子およびアポトーシス関連因子の日周リズムが、変容することが明らかとなった。これまでに時計遺伝子Per2欠損マウスにおいて発癌リスクが高まるとの報告や、生体リズムが変容することにより腫瘍増殖が促進するなどの報告がある。そのため、時計遺伝子リズムの変容が発癌過程において癌の進行に重要であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of haloperidol on mPerl gene expression in mouse SCN. (2005)
  • 著者名/発表者名: Viyoch, J et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280,8 ページ: 6309-6315
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cell-cycle-dependent pharmacology of methotrexate in HL-60 (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, A. et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 99 ページ: 335-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of haloperidol on mPer1 gene expression in mouse SCN. (2005)
  • 著者名/発表者名: Viyoch, J et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280(8) ページ: 6309-6315
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 24-hr oscillation of mouse methionine aminopeptidase2, a regulator of tumor progression, is regulated by clock gene proteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, H. et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 8328-8333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Influence of feeding schedule on 24-h rhythm of hepatotoxicity induced by acetaminophen in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, N. et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 311,2 ページ: 594-600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 24-hr oscillation of mouse methionine aminopeptidase2,a regulator of tumor progression, is regulated by clock gene proteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, H. et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 8328-8333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Influence of feeding schedule on 24-h rhythm of hepatotoxicity induced by acetaminophen in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, N. et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 311(2) ページ: 594-600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より