| 研究課題/領域番号 |
16390053
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
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| 研究分担者 |
尾仲 達史 自治医科大学, 医学部, 助教授 (90177254)
中田 正範 自治医科大学, 医学部, 講師 (10305120)
出崎 克也 自治医科大学, 医学部, 助手 (90337329)
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| キーワード | グレリン / インスリン分泌 / Ca / 膵島 / レプチン / NPY / 摂食 / 弓状核 |
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| 研究概要 |
(1)膵内因性グレリンによるインスリン分泌制御
グレリンは、成長ホルモン放出促進因子受容体(GHS-R)のリガンドであり、胃で産生される。グレリン、GHS-RのmRNAは膵島にも局在した。マウスにグレリン受容体(GHS-R)拮抗薬を腹腔内投与すると、血中インスリン濃度が増加した。ラット単離膵島に、GHS-R拮抗薬、抗グレリン血清を添加すると、グルコース刺激によるインスリン分泌および細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]_i)上昇は増加した。反対に、グレリンの添加は、グルコース刺激たよる膵島インスリン分泌、膵島[Ca^<2+>]_i上昇、単離β細胞[Ca^<2+>]_i上昇を抑制した。
グレリンは膵島内因性のインスリン分泌制御因子であり、β細胞[Ca^<2+>]_i低下により抑制作用を発揮する。血中グレリン濃度低下が、肥満、空腹時高インスリンと相関する報告を考慮すると、グレリン機能低下が肥満、高インスリン血症の原因となる可能性が示唆される。
(2)摂食中枢におけるグレリンとレプチンの相互作用
摂食亢進に重要な役割を果たしている視床下部弓状核ニューロペプチドY(NPY)ニューロンにおいて、摂食亢進物質グレリンと摂食抑制物質レプチンのシグナルが如何に統合されるのかを調べた。成熟ラットの単離弓状核ニューロンにおいて、[Ca^<2+>]_iの測定と抗NPY抗体を用いた免疫染色を併用し、NPYニューロンに対するグレリン、レプチンの作用を調べた。グレリンはNPYニューロンの[Ca^<2+>]_iを増加し、レプチンはこれを抑制した。NPYニューロンにおけるグレリンの作用にはcAMP-PKA系が関与しているが、その活性化剤による[Ca^<2+>]_i増加もレプチンは抑制した。
弓状核NPYニューロンにおいて、グレリンの活性化作用とレプチンの抑制作用が拮抗している。レプチンによるグレリン作用の拮抗の機序としてcAMP-PKA系の抑制が示唆される。
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