| 研究課題/領域番号 |
16390062
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
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| 研究機関 | 生理学研究所 |
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研究代表者 |
箕越 靖彦 生理学研究所, 発達生理学研究系, 教授 (10200099)
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| 研究分担者 |
岡本 士毅 生理学研究所, 発達生理学研究系, 助教 (40342919)
志内 哲也 生理学研究所, 発達生理学研究系, 助教 (70372729)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| キーワード | 摂食行動 / AMPキナーゼ / 視床下部 / レプチン / 肥満 / メタボリックシンドローム |
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| 研究概要 |
AMPキナーゼ(AMPK)は、酵母から哺乳動物に至るほとんどすべての細胞に発現するセリン/スレオニン・キナーゼである。AMPKは細胞内AMP濃度の上昇によって活性化され、グルコース、脂肪、コレステロール代謝の律速酵素をリン酸化して細胞内の代謝を制御する。本研究は、レプチン並びにその他の摂食行動調節物質が、視床下部AMPKに対してどのような調節作用を営んでいるかを明らかにするとともに、視床下部AMPKが摂食行動並びにエネルギー消費機構にどう関わるかを調べた。その結果、レプチンを始めとする多くの摂食抑制物質が、視床下部弓状核及び室傍核のAMPK活性を抑制すること、反対に摂食促進物質がAMPK活性を高めることをみいだした。また、アデノウイルスを用いて活性型、活性抑制型AMPKを発現させると、摂食行動が変化して体重が変化した。さらに、活性型AMPKを視床下部に発現させたマウスではレプチンの摂食抑制作用が起こらなかった。活性型AMPKを恒常的に発現させた時のマウスの摂食量、体重への影響を明らかにするため、レンチウイルスと神経細胞特異的プロモーターを用いて室傍核に活性型AMPKを発現させた。その結果、マウスは恒常的に過食となり肥満した。この実験結果から、視床下部AMPKが摂食行動の重要な調節シグナル分子であることが明らかとなった。
レプチンによる骨格筋細胞での脂肪酸酸化促進機構にAMPKがどのような調節作用を営んでいるかを、C2C12細胞を用いて調べた。その結果、レプチンは、C2C12細胞においてもα2AMPキナーゼを介して脂肪酸酸化を促進し、その作用はα2サブユニットのsiRNAによってほぼ完全に阻害されることを見出した。また、β1サブユニットを持っα2AMPKは、細胞質に残りミトコンドリアでの脂肪酸酸化を促進、β2サブユニットを持つα2AMPKは核に移行してPPARαの遺伝子発現を促進した。これらの実験結果から、レプチンがAMPKの各サブユニットの機能を巧みに利用してPPARαの遺伝子発現とミトコンドリアでの脂肪酸酸化を同時に促進することが明らかとなった。
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