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2004 年度 実績報告書

機械的ストレスが誘発する異所性骨化の関連遺伝子解析とそれを標的とする薬物の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16390063
研究種目

基盤研究(B)

研究機関弘前大学

研究代表者

古川 賢一  弘前大学, 医学部, 助教授 (20165468)

研究分担者 井ノ上 逸朗  東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00192500)
岡田 晶博  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90312488)
瀬谷 和彦  弘前大学, 医学部, 助手 (40281919)
キーワード異所性骨化 / メカニカルストレス / マイクロアレイ / 遺伝子発現 / siRNA / Cbfa1 / ヌクレオチド受容体
研究概要

初年度研究実施計画に掲げた4つの項目についての研究実績は次の通りである。
A.メカニカルストレス応答時に発現変化する遺伝子の網羅的解析、
異所性骨化に基づく疾患である脊柱後縦靱帯骨化症(OPLL)の病因解明のため、2万種以上のヒト遺伝子cDNAを載せたマイクロアレイ(Agilent社)を用いて網羅的解析を開始した。これまでの研究でOPLL患者靱帯由来の細胞と正常靱帯由来の細胞でメカニカルストレスに対する応答がいくつかの遺伝子発現で違いがあることを突き止めたが、ゲノムワイドの解析でもやはりOPLLの方がより多くの遺伝子発現が変化することが明らかになった。得られた情報を基に発現プロファイル解析を進めている。(投稿準備中)
B.メカニカルストレス応答機構の解析
メカニカルストレスにより靱帯細胞で骨化関連遺伝子発現が促進されるメカニズムの解明を次の二つの方向から進めている。1)実際の靱帯組織においてもメカニカルストレス負荷により骨化が起こるのか。2)それがOPLLと正常の靱帯組織間でどのように異なるか。1)については靱帯組織に繰り返し進展刺激を負荷して骨化関連遺伝子の発現に関わる転写因子Cbfa1の発現を調べたところ、OPLL患者の靱帯組織でその発現が著しく増大した。(研究発表欄雑誌論文(1)、(3))
C.OPLLの責任遺伝子の同定
OPLLへの関与を認めた遺伝子について、そのsmall interfering RNA(siRNA)を発現ベクターにより正常靱帯細胞に導入し、恒常的発現抑制を起こさせ、その遺伝子の機能解析を進めている。そのうちのPLZFはCbfa1を介して骨化を調節することが明らかになった。(研究発表欄雑誌論文(2))
D.異所性骨化関連遺伝子をターゲットとする薬物の探索
OPLL患者の靱帯組織で有意に発現を亢進している遺伝子のうち、薬物のターゲットとなりやすい受容体としてヌクレオチド受容体が明らかになった。現在その骨化進展の機構における役割の解析を進めている。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] PLZF promotes osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells as an upstream regulator of CBFA1.2005

    • 著者名/発表者名
      Ryuji Ikeda
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280

      ページ: 8523-8530

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Uni-axial cyclic stretch induces Cbfa1 expression in spinal ligament cells derived from patients with ossification of posterior longitudinal ligaments.2004

    • 著者名/発表者名
      Koei Iwasaki
    • 雑誌名

      Calcified Tissue International 74

      ページ: 448-457

  • [雑誌論文] メカニカルストレスと生体応答2004

    • 著者名/発表者名
      古川賢一
    • 雑誌名

      化学と生物 42

      ページ: 286-287

  • [雑誌論文] 脊柱靱帯骨化症発症におけるメカニカルストレスの関与2004

    • 著者名/発表者名
      岩崎弘英
    • 雑誌名

      別冊整形外科 45

      ページ: 47-51

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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