心筋細胞の制御と破綻に関する分子薬理学的研究

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390064
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 遠藤 政夫 山形大学, 副学長 (40004668)
• 研究分担者: 石井 邦明 山形大学, 医学部, 教授 (10184459) ; 西丸 和秀 山形大学, 医学部, 助手 (60361250)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: マウス心室筋細胞 / イヌ心室筋細胞 / Ca^<2+>センシタイザー / Ca^<2+>モビライザー / 頻度・収縮関係 / エンドセリン / ノルエピネフリン / Na^+ / Ca^<2+>交換機構

研究概要

心筋細胞収縮機能は、発達した調節系の制御により広範囲に変化し、心臓が血液循環ポンプとして広範な環境の変化に適応して即時に需要に見合った循環血液量を拍出することを可能にする。これらの調節系は心筋細胞固有の性質である内因性機構と神経・液性因子による外因性機構とから成り、Ca^<2+>が興奮・収縮連関(E・C coupling)の中心的な役割を演じている。 Ca^<2+>による調節は、上流機構(細胞内Ca^<2+>動員調節)、中心機構(トロポニンCへのCa^<2+>結合)および下流機構(細い線維による調節とクロスブリッジ調節)に分けられ、調節と破綻はそれぞれの過程の選択的な修飾によって起こる。
実験はうっ血性心不全および虚血性心疾患をはじめとする種々の心疾患の際に血中に放出され、病態生理学的意義が注目されているendothelin・1(ET・1)による調節機構解明した。単離心筋細胞の短縮(収縮性)およびindo・1蛍光強度変化を指標としてマウスおよびイヌ心室筋細胞で実験した。イヌではET-1はnorepinephrine(NE)とのクロストークにより NEの濃度に依存して陽性または陰性変力作用を惹起し、その調節は多岐に渡るシグナル過程活性化の関与のもとに達成される。一方、マウスにおいてET・1は顕著な陰性変力作用を惹起し、これはET・1によるNa^+/Ca^<2+>交換機構の活性化を介して起こる。マウスは大型哺乳類と比較して遺伝子操作が容易なため、ヒトの病態モデルとして最近まずます用いられているが、臓器の大きさや心拍数をはじめとする大型哺乳類との差違が結論に大きな影響を与える可能性があり今後の重要な研究課題である。
また、心筋細胞の基本的な性質である Force・Frequency Relationshnip(頻度収縮関係)、PDE 3 inhibitorsと Ca^<2+>sensitizersの強心薬としての特徴およびそれらの臨床的な意義に関して総括し、研究成果を中心に種々の生理的調節因子によるE・ccoupling修飾機構の特徴およびうっ血性心不全による調節破綻、新薬開発の方向性についてCa~<2+>を中心に総説を取りまとめた。

研究成果

• [雑誌論文] Could Ca^<2+> sensitizers rescue patients from chronic concgestive heart failure? (2007)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 150(7) ページ: 826-828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Basic and clinical characteristics of PDE 3 inhibitors as cardiotonic agents. (2007)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Cardiovasc. Drugs Ther. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of endothelin-1-induced decrease in contractility in adult mouse ventricular myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru, K.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of diacylglycerol/protein kinase C pathway in endothelin-1-induced negative inotropic effect in mouse ventricular myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru, K.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Selective inhibition by wortmannin of the increase in Ca^<2+> sensitivity induced by crosstalk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Selective inhibition by wortmannin of the increase in Ca^<2+> sensitivity induced by crosstalk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 降圧薬開発の裏話 Ca拮抗薬[基礎編] (2007)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 政夫
  • 雑誌名: 血圧 14(1) ページ: 91-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Could Ca^<2+> sensitizers rescue patients from chronic concgestive heart failure? (2007)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 150(7) ページ: 826-828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Basic and clinical characteristics of PDE 3 inhibitors as cardiotonic agents. Cardiovasc. (2007)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Drugs Ther. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of endothelin-1-induced decrease in contractility in adult mouse ventricular myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru, K., Miura, Y., Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of diacylglycerol/protein kinase C pathway in endothelin-1-induced negative inotropic effect in mouse ventricular myocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru, K., Arimoto, T., Takeishi, Y., Kubota, I., Endoh, M.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective inhibition by wortmannin of the increase in Ca^<2+> sensitivity induced by crosstalk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Norton, I., Ishii, K., Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective inhibition by wortmannin of the increase in Ca^<2+> sensitivity induced by crosstalk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Norota, I., Yomogida, S., Ishii, K., Endoh, M.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol. (in preparation)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Episodes in development of anti-hypertensive drugs : Ca^<2+> antagonists. (2007)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: KETSUATSU (Blood Pressure) 14(1) ページ: 91-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction and Ca^<2+> signaling in intact myocardium. (2006)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 100 ページ: 525-537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acute heart failure : inotropic agents and their clinical uses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Expert Opin. Pharmacother. 7(16) ページ: 2179-2202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ca^<2+>チャネルとCa^<2+>拮抗薬~その薬理学の新しい展開~ (2006)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 政夫
  • 雑誌名: Clinical Calcium 16(1) ページ: 12-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction and Ca^<2+> signaling in intact myocardium (2006)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 100 ページ: 525-537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acute heart failure : inotropic agents and their clinical uses. Expert Opin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M., Hori, M.
  • 雑誌名: Pharmacother. 7(16) ページ: 2179-2202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ca_v channels and Ca^<2+> antagonists : Recent advances in molecular characteristics and pharmacology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM. 16 ページ: 12-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential action of a protein tyrosine kinase inhibitor, genistein, on the positive inotropic effect of endothelin-1 and norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 144 ページ: 430-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Wortmannin inhibits the myofilament Ca^<2+> sensitization induced by endothelin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 507 ページ: 135-143
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Receptor subtypes mediating the inotropic effects of endothelin-1 induced by crosstalk with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 97 ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition by the Rho kinase inhibitor Y-27632 of the increases in contractility and Ca^<2+> transients induced by endothelin-1 in rabbit ventricular myocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 371 ページ: 185-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual regulation of myofilament Ca^<2+> sensitivity by levosimendan in normal and acidotic conditions in aequorin-loaded canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, R.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 145 ページ: 1143-1152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cross-talk between b_1-adrenoceptors and ET_A receptors in modulation of the slow component of delayed rectifier K^+ currents. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lin, C.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 371 ページ: 133-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential action of a protein tyrosine kinase inhibitor, genistein, on the positive inotropic effect of endothelin-1 and norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Zhang, J.-X., Norota, I., Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 144 ページ: 430-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Wortmannin inhibits the myofilament Ca^<2+> sensitization induced by endothelin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Endoh, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 507 ページ: 135-143
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Receptor subtypes mediating the inotropic effects of endothelin-1 induced by crosstalk with norepinephrine in canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Zhang, J.-X., Norota, I., Endoh, M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 97 ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition by the Rho kinase inhibitor Y-27632 of the increases in contractility and Ca^<2+> transients induced by endothelin-1 in rabbit ventricular myocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Norota, I., Endoh, M.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 371 ページ: 185-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual regulation of myofilament Ca^<2+> sensitivity by levosimendan in normal and acidotic conditions in aequorin-loaded canine ventricular myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, R., Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 145 ページ: 1143-1152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cross-talk between β_1-adrenoceptors and ET_A receptors in modulation of the slow component of delayed rectifier K^+ currents. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lin, C., Nagai, M., Ishigaki, D.Hayakawa, K., Endoh, M., Ishii, K.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 371 ページ: 133-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential inhibition by TAK-044 of the inotorpic effects of endothelin-1 and endothelin-3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yomogida, S.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 492 ページ: 217-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Force-frequency relationship in intact mammalian ventricular myocardium : physiological and pathphysiological relevance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 500 ページ: 73-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential inotropic effects of endothelin-1, angiotensin II, and phenylephrine induced by crosstalk with cAMP-mediated signaling process in dog ventricular myocardium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chu, L.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 96 ページ: 199-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Na^+ channel agonist : a potential cardiotonic agent with a novel mechanism? (2004)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 143 ページ: 663-665
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential inhibition by TAK-044 of the inotorpic effects of endothelin-1 and endothelin-3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yomogida, S., Maruya, J., Norota, I., Ishii, K., Endoh, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 492 ページ: 217-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Force-frequency relationship in intact mammalian ventricular myocardium : physiological and pathphysiological relevance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 500 ページ: 73-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential inotropic effects of endothelin-1, angiotensin II, and phenylephrine induced by crosstalk with cAMP-mediated signaling process in dog ventricular myocardium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chu, L., Norota, I., Yomogida, S., Ishii, K., Endoh, M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 96 ページ: 199-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A Na^+ channel agonist : a potential cardiotonic agent with a novel mechanism? (2004)
  • 著者名/発表者名: Endoh, M.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 143 ページ: 663-665
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より