研究課題
基盤研究(B)
脳ミクログリアは脳虚血や脳傷害時に速やかに活性化されるとともに、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患においても病巣部への蓄積と活性化が認められている。これまでに研究代表者は、神経傷害時に大量に放出されるATPがミクログリアを活性化し腫瘍壊死因子(TNF)を放出させることを報告した。さらに、TNF産生・放出制御におけるP2X_7受容体とMAPキナーゼの役割を明らかにし、P2X_7受容体のイオンチャネルとは独立したチロシンキナーゼを介する新しい情報伝達の可能性も示した。また、ATP活性化ミクログリアの役割を明らかにする目的でミクログリア・神経細胞共培養系を用いて検討した結果、P2X_7受容体活性化を受けたミクログリアはグルタミン酸神経毒性から神経細胞を保護すること、さらにこの効果にはTNFが中心的役割を果たすことが示された。しかし、LPS刺激ではミクログリアから大量のTNFを放出するにも関わらず、神経保護効果は認められなかった。一方、ミクログリアに発現するα7ニコチン性アセチルコリン受容体は、LPS刺激による過剰なTNF遊離を抑制し、P2X_7受容体刺激によるTNF遊離を促進することから、ミクログリアの神経保護作用を効率よく発揮させる可能性が示された。また、この受容体はこれまで神経において知られているイオンチャネルとは異なり、ホスホリパーゼCの活性化とIP_3産生の経路を活性化することも明らかとなった。さらに、このミクログリアの神経保護効果をin vivoで検討する目的で、ラット脳虚血モデルへのミクログリアの脳移植を試みた。ミクログリアの移植により虚血による神経細胞死ならびに運動障害が抑制されたことから、神経変性においてミクログリアを用いた細胞治療が有効である可能性が示唆された。
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