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本研究の目的は、癌抑制転写因子p53によるアポトーシス誘導の分子機構を解明し、いかにして癌遺伝子が活性化した細胞をp53が選択的に排除するのかを明らかにする事を第一の目的とする。更には、癌化の過程でどのような機構が働いてこの制御が破綻していき、その結果として癌化を来すのか。言い換えれば、p53系に働いてその機能を抑制する癌化のシグナルはどのようなものがあるのかを明らかにし、そのようなp53機能の抑制が癌化におおいてどのような働きをするかを解析することで、癌化の分子機構を解明することを第2の目的とする。本研究の解析の結果、多くの癌で活性が亢進していることが報告されているHedgehog signalが、Mdm2を活性化してp53タンパクの分解を促進させることを見いだした。更に、正常細胞ではras等の癌遺伝子を活性化させると、いわゆるオンコジェニックストレスが細胞にかかり、p53の活性化を介して細胞にアポトーシスや細胞老化を誘導してその細胞を排除することが知られているが、Hedgehog signalを活性化した細胞ではrasによるアポトーシス誘導や増殖抑制が抑制されていることを見いだした。このことから、Hedgehog signalの活性化はp53による癌化の抑制機構を阻害することで、癌化の促進因子であることを見いだした。同時に、p53欠損細胞は癌遺伝子導入により腫瘍形成能を獲得するが、積極的に腫瘍形成能を獲得する機構はこれまで明らかではなかった。我々は、p53が転写因子NF-κBの活性を抑制すること、p53が欠損あるいは変異体した細胞では、その抑制が解除されて恒常的にNF-κBの活性が高いことを見いだした。更に、p53欠損細胞でNF-κBの発現を抑制すると癌遺伝子導入によるトランスフォーム能がほとんど無くなること、NF-κBによるグルコーストランスポーターの発現誘導がこのトランスフォームに重要であるという新たな現象を見いだした。P53によるグルコース代謝の制御を介した癌抑制機構の発見は極めて重要であると考える。
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