| 研究概要 |
PTENは主にホスホイノシチド-3,4,5-3リン酸(PIP3)を主な基質とするホスファターゼで、PI3キナーゼの作用を負に制御する。
平成17年度にはPTENを血管内皮細胞特異的にヘテロ欠損させると、血管新生因子に対して感受性が高まり、腫瘍血管新生が亢進し、腫瘍の進展速度が加速することから、PTENのヘテロ欠損したヒトCowden病などでは、腫瘍易形成性であることのみならず、一旦腫瘍が形成されると、腫瘍血管新生が高まるために、腫瘍の進展が加速する危険性を明らかにすることができた。また血管内皮細胞特異的にヘテロ欠損させると、種々の血管新生因子や、その受容体の発現異常をひきおこし、血管内皮細胞に壁細胞や血管平滑筋細胞がうまく集積できず、マウスは血管のリモデリング異常のために、出血を起こし、全例胎生致死であった。このように血管内皮細胞の形態形成にPTENは必須であることを見出した。さらに我々は、PI3Kα(p85α)やPI3Kγ(p110γ)欠損によつて、PTEN欠損による発現形を部分的に回復させることができることから、これらPI3Kアイソタイプ特異的な阻害剤が腫瘍血管を標的とする治療に奏功する可能性を示すことができた。
さらに、骨格筋特異的なPTEN欠損は、インスリンの作用を増強させるために、II型糖尿病モデルマウスにおける高血糖を改善させることから、今後PTEN経路を標的とする治療方法がヒトII型糖尿病の治療に奏功する可能性を示すことができた。
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