研究課題
基盤研究(B)
Citrin欠損症は、生後1歳までに肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD)に罹患し、見かけ上健康な適応・代償期を経て、重篤な成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)を引き起こす。Citrinの機能(肝型aspartate-glutamate carrier : AGC)から、多彩な病態発症や代償機構が考察できるようになったが、CTLN2発症に至る分子機構は未だ不明である。本研究は、多数診断されてくるNICCD症例の将来を考えて、CTLN2発症の要因と分子機構を明らかにし、治療・予防法の開発に役立てることである。(1)Citrin欠損症の診断と病態像の把握SLC25A13遺伝子上に20種近くの新規変異を同定し、遺伝子診断法を確立するとともに、Western blot法を用いたcitrin蛋白の有無を検索する新規診断法を開発した。現在までに、NICCD症例(日本人203例、中国人40例、韓国人6例、ベトナム人4例、白人3例、パレスチナ人3例、ユダヤ人2例、イスラエル人2例、パキスタン人1例)ならびにCTLN2症例(日本人157例、中国人3例、韓国人2例)を分子遺伝学的に診断してきた。多彩な病態像を示すシトリン欠損症:NICCDとCTLN2の特徴と生化学的・分子遺伝学的診断基準をGeneReviews(Kobayashi ＆ Saheki)[www.genetests.org]にまとめた。(2)SLC25A13変異遺伝子の広範な頻度検索と人類遺伝学的解析日本では、保因者割合(1/65)から、変異ホモ接合体(複合ヘテロ接合体を含む)頻度は1/17,000と計算される。日本人症例で同定した12種のSLC25A13変異を検索し、中国・揚子江南方地域における保因者頻度は高く(湖南省や広東省:1/40)、東アジアに10万人を超えるシトリン欠損症の存在を推測するとともに、変異の起源や民族の移動に迫れる人類遺伝学的に興味ある結果を明らかにした。(3)疾患発症の分子機構とそれに関わる遺伝的背景の解明Citrin-KOマウスではヒト症状を示さず、double(citrin/mGPDH)-KOマウスではヒトの病態に似た症状(高アンモニア血症、高シトルリン血症、成長障害、糖質毒性、低血糖など)が認められ、疾患モデルマウスとして利用できる状態になった(J Biol Chem投稿中)。このことは、シトリン欠損症において、mGPDH遺伝子の発現レベルが病態発症に関わる重要な要因の1つであり、NADH shuttle関連遺伝子の発現量ならびに多型解析が今後の重要な課題であることを示唆している。
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