| 研究課題/領域番号 |
16390114
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
笹原 正清 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20154015)
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| 研究分担者 |
藤森 俊彦 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (80301274)
尾矢 剛志 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (00343179)
石井 陽子 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (00361949)
堀 悦郎 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (90313600)
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| キーワード | PDGF / conditional knockout / Crelox P / 脳 / 行動実験 / 神経保護因子 / 受容体 / 神経分化 |
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| 研究概要 |
本projectは、脳に発現する血小板由来増殖因子(PDGF)の、特に、生後脳における役割を解明することを目的としている。Cre-lox P systemによるPDGF受容体β(PDGFR-β) conditional knockout modelを開発し研究を遂行している。
1)PDGFR-βの神経保護作用
胎児期の神経上皮細胞で、Cre recombinase発現が誘導されるtransgenic mouseを用いて、神経細胞におけるPDGFR-β発現を抑制した。マウスは正常の発育を示すが、脳は直接の寒冷刺激やグルタミン酸投与による傷害にたいして、高度の脆弱性を示す事が明らかとなった。生後脳においては、神経細胞で発現するPDGFR-βが傷害に対して神経組織を保護していることを初めて明らかにする事が出来、論文を投稿した。
2)AMPA受容体へのPDGFR-βの関与
上記と同じマウスモデルを作製し、孤束核を含む脳幹部のbrain sliceを準備した。孤束核への興奮性入力におけるPDGFR-βの作用を検証した。PDGF-Bを投与すると、孤束神経電気刺激後にみられる孤束核のEPSCが抑制される事を見いだした。PDGFR-βのknockout modelを含めたその後の検討により、PDGFR-βが孤束核へのAMPAにより伝達される興奮性入力をpost-synapseで抑制することを明らかにした(論文作成中)。
3)マウス行動におけるPDGFR-βの役割
129 mouse lineのES細胞をもとに樹立したPDGFR-β変異マウスをC57Black/6と5世代にわたり戻し交配し、congenic strainを樹立し、行動解析を進めた。PDGFが、学習機能を保つ上で重要であること、さらに、PDGFR-βのknockoutではpre-pulse inhibitionにより異常が見いだされており、統合失調症様の症状を呈することが疑われ、神経機能調整に重要である事を示す可能性を示す所見を得つつある。
4)神経幹細胞の分化におけるPDGFの役割
neurosphereの培養を行い、PDGF-B/PDGFR-β signalが神経幹細胞から神経細胞へと分化する際に重要である事を見いだしている。Aktを含むシグナルが重要である事を示唆する結果を得た(論文作成中)。
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