免疫系による腫瘍血管新生制御機構の解明

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390120
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306) ; 竹田 和由 順天堂大学, 医学部, 講師 (80272821) ; 中野 裕康 順天堂大学, 医学部, 講師 (70276476) ; 江端 智彦 順天堂大学, 医学部, 助手 (30343487)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: TWEAK / Fn14 / 腫瘍 / アポトーシス / サイトカイン / 血管新生 / 腫瘍拒絶

研究概要

TWEAKはtumor necrosis factor(TNF)ファミリーに属する分子であり、そのレセプターであるFn14はTNFレセプターファミリーに属し、これまでに我々はFn14を介する刺激によりある種の細胞には炎症性サイトカインの発現誘導ばかりではなく細胞死が誘導されることを明らかにしてきた。本研究てはTWEAKおよびFn14の腫瘍血管新生および腫瘍拒絶におけるメカニズムを解析するために、抗マウスTWEAK抗体、TWEAKあるいはFn14を発現する腫瘍細胞株を作製し検討した。Fn14を発現し、TWEAKによる細胞傷害に対して感受性を有するFn14-L5178Y細胞と、非感受性であるFn14-B16細胞をマウスの腹腔に接種した。その結果、Fn14-L5178Y細胞接種群は、Fn14を発現していない親細胞の接種群に比較して、腫瘍の拒絶が誘導され、その拒絶はTWEAKに対する中和抗体を投与することにより消失した。一方、TWEAKに対して非感受性のFn14-B16細胞では、腫瘍の拒絶は誘導されなかった。またFn14-L5178Yはマウスの皮下に接種すると、親株より増殖のスピードが遅くその増殖遅延は、TWEAKに対する中和抗体や、抗体によるマクロファージの除去により消失した。このことは皮下組織に侵潤してくるマクロファージが、TWEAKを発現しておりTWEAK依存性に腫瘍細胞の増殖を抑制していると考えられた。一方、TWEAK遺伝子を導入したがん細胞をマウス皮膚に移植した場合、TWEAK遺伝子を導入していない細胞と比較し、腫瘍の増殖に変化が認められなかったことより少なくともマウスにおいてはTWEAK/Fn14相互作用は、腫瘍血管新生などを介して、腫瘍の増殖を増強している可能性は低いと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Reactive oxygen species mediate crosstalk between NF-κB and JNK. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakano, H. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 13 ページ: 730-737
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reactive oxygen species mediate crosstalk between NF-kappaB and JNK. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakano, H., A Nakajima, S.Sakon-Komazawa, J.H.Pino, X.Xue, K.Okumura
  • 雑誌名: Cell Death Differ 13 ページ: 730-737
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TWEAK mediates anti-tumor effect of tumor-infiltrating macrophage (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaduka, Y. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 331 ページ: 384-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of ICOS in the CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiba, H. et al.
  • 雑誌名: J Immunol 175 ページ: 2340-2348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Renal allograft rejection is prevented by adoptive transfer of anergic T cells in nonhuman primates. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bashuda, H. et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 115 ページ: 1896-1902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ICOS costimulates invariant NKT cell activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, H. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 327 ページ: 201-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amelioration of acute graft-versus-host disease by NKG2A engagement on donor T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, H. et al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35 ページ: 2358-2366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immune responses against a single CD8+-T-cell epitope induced by virus vector vaccination can successfully control Trypanosoma cruzi infection. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyahira, Y. et al.
  • 雑誌名: Infect Immun 73 ページ: 7356-7365
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IFN-γ-mediated negative feedback regulation of NKT-cell function by CD94/NKG2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota, T.et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 184-192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TRAIL identifies immature natural killer cells in newborn mice and adult mouse liver. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 2082-2089
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Beta2-microglobulin required for cell surface expression of blastocyst MHC. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 332 ページ: 311-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of murine chronic colitis by CD4+CD25-programmed death-1+T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Totsuka, T. et al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35 ページ: 1773-1785
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical contribution of CD80 and CD86 to induction of anterior chamber-associated immune deviation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara, R. et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 17 ページ: 523-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor alpha (TNFα) induces the unfolded protein response (UPR) in a reactive oxygen species (ROS)-dependent fashion, and the UPR counteracts ROS accumulation by TNFα. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xue, X.et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 33917-33925
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of B7-H1 on macrophages suppressed CD4+ T cell proliferation by augmenting IFN-γ-induced nitric oxide production. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, T. et al.
  • 雑誌名: I Immunol 175 ページ: 1586-1592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of ICOS in the CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiba, H., K.Takeda, Y.Kojima, Y.Usui, N.Harada, T.Yamazaki, J.Ma, K.Tezuka, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: J Immunol 175 ページ: 2340-2348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Renal allograft rejection is prevented by adoptive transfer of anergic T cells in nonhuman primates. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bashuda, H., M.Kimikawa, K.Seino, Y.Kato, F.Ono, A.Shimizu, H.Yagita, S.Teraoka, K.Okumura
  • 雑誌名: J Clin Invest 115 ページ: 1896-1902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 2005.TWEAK mediates anti-tumor effect of tumor-infiltrating macrophage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaduka, Y., K.Takeda, M.Nakayama, K.Kinoshita, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 331 ページ: 384-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ICOS costimulates invariant NKT cell activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, H., K.Takeda, T.Ota, Y.Kaduka, H.Akiba, Y.Ikarashi, H.Wakasugi, M.Kronenberg, K.Kinoshita, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 327 ページ: 201-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amelioration of acute graft-versus-host disease by NKG2A engagement on donor T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, H., H.Yagita, T.Nisizawa, N.Izumi, C.Miyaji, R.E.Vance, D.H.Raulet, K.Okumura, T.Abo
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35 ページ: 2358-2366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immune responses against a single CD8+-T-cell epitope induced by virus vector vaccination can successfully control Trypanosoma cruzi infection. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyahira, Y., Y.Takashima, S.Kobayashi, Y.Matsumoto, T.Takeuchi, M.Ohyanagi-Hara, A.Yoshida, A.Ohwada, H.Akiba, H.Yagita, K.Okumura, H.Ogawa
  • 雑誌名: Infect Immun 73 ページ: 7356-7365
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IFN-gamma-mediated negative feedback regulation of NKT-cell function by CD94/NKG2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota, T., K.Takeda, H.Akiba, Y.Hayakawa, K.Ogasawara, Y.Ikarashi, S.Miyake, H.Wakasugi, T.Yamamura, M.Kronenberg, D.H.Raulet, K.Kinoshita, H.Yagita, M.J.Smyth, K.Okumura
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 184-192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TRAIL identifies immature natural killer cells in newborn mice and adult mouse liver. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., E.Cretney, Y.Hayakawa, T.Ota, H.Akiba, K.Ogasawara, H.Yagita, K.Kinoshita, K.Okumura, M.J.Smyth
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 2082-2089
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beta2-microglobulin required for cell surface expression of blastocyst MHC. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., T Ebata, A.Tajima, K.Kinoshita, K.Okumura, H.Yagita
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 332 ページ: 311-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 2005.Regulation of murine chronic colitis by CD4+CD25-programmed death-1+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Totsuka, T., T.Kanai, S.Makita, R.Fujii, Y.Nemoto, S.Oshima, R.Okamoto, A.Koyanagi, H.Akiba, K.Okumura, H.Yagita, M.Watanabe
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35 ページ: 1773-1785
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical contribution of CD8O and CD86 to induction of anterior chamber-associated immune deviation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara, R., M.Takeuchi, H.Akiba, T.Kezuka, K.Takeda, Y.Usui, M.Usui, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: Int Immunol 17 ページ: 523-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) induces the unfolded protein response (UPR) in a reactive oxygen species (ROS)-dependent fashion, and the UPR counteracts ROS accumulation by TNFalpha. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xue, X., J.H.Piao, A.Nakajima, S.Sakon-Komazawa, Y.Kojima, K.Mori, H.Yagita, K.Okumura, H.Harding, H.Nakano
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 33917-33925
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of B7-H1 on macrophages suppresses CD4+ T cell proliferation by augmenting IFN-gamma-induced nitric oxide production. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, T., H.Akiba, A.Koyanagi, M.Azuma, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: J Immunol 175 ページ: 1586-1592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contribution of CD1d-unrestricted hepatic DX5+ NKT cells to liver injury in Plasmodium berghei-parasitized erythrocyte-injected mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Adachi, K. et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 787-898
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of RANTES by TWEAK/Fn14 interaction on human keratinocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jin, L.et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 122 ページ: 1175-1179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sensitization of human glioblastomas to tumor necrosis factor-related apoptosisi-inducing ligand (TRAIL) by NF-kappaB inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kasuga, C. et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 840-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inducible costimulator-dependent IL-10 production by regulatory T cells specific for self-antigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohyama, M. et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101 ページ: 4192-4197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genome wide analysis of TNF-inducible genes reveals that antioxidant enzymes are induced by TNF and responsible for elimination of ROS. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasazuki, T. et al.
  • 雑誌名: Mol Immunol 41 ページ: 547-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CAM and NK Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med 1 ページ: 17-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of tumor-specific T cell immunity by anti-DR5 antibody therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 199 ページ: 437-448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TWEAK/Fn14 interaction stimulates human bronchial epithelial cells to produce IL-8 and GM-CSF. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xu, H.et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 318 ページ: 422-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TRAIL and its receptors as targets for cancer therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yagita, H. et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 777-783
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of CD1d-unrestricted hepatic DX5+ NKT cells to liver injury in Plasmodium berghei-parasitized erythrocyte-injected mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Adachi, K., H.Tsutsui, E.Seki, H.Nakano, K.Takeda, K.Okumura, L.Van Kaer, K.Nakanishi
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 787-798
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of RANTES by TWEAK/Fn14 interaction in human keratinocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jin, L., A.Nakao, M.Nakayama, N.Yamaguchi, Y.Kojima, N.Nakano, R.Tsuboi, K.Okumura, H.Yagita, H.Ogawa
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 122 ページ: 1175-1179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sensitization of human glioblastomas to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) by NF-kappaB inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kasuga, C., T.Ebata, N.Kayagaki, H.Yagita, M.Hishii, H.Arai, K.Sato, K.Okumura
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 840-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inducible costimulator-dependent IL-10 production by regulatory T cells specific for self-antigen. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohyama, M., D.Sugahara, S.Sugiyama, H.agita, K.Okumura, N.Hozumi
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101 ページ: 4192-4197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genome wide analysis of TNF-inducible genes reveals that antioxidant enzymes are induced by TNF and responsible for elimination of ROS. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasazuki, T., T.Okazaki, K.Tada, S.Sakon-Komazawa, M.Katano, M.Tanaka, H.Yagita, K.Okumura, N.Tominaga, Y.Hayashizaki, Y.Okazaki, H.Nakano
  • 雑誌名: Mol Immunol 41 ページ: 547-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CAM and NK Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., K.Okumura
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med 1 ページ: 17-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of tumor-specific T cell immunity by anti-DR5 antibody therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., N.Yamaguchi, H.Akiba, Y.Kojima, Y.Hayakawa, J.E.Tanner, T.J.Sayers, N.Seki, K.Okumura, H.Yagita, M.J.Smyth
  • 雑誌名: J Exp Med 199 ページ: 437-448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TWEAK/Fn14 interaction stimulates human bronchial epithelial cells to produce IL-8 and GM-CSF. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xu, H., A.Okamoto, J.Ichikawa, T.Ando, K.Tasaka, K.Masuyama, H.Ogawa, H.Yagita, K.Okumura, A.Nakao
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 318 ページ: 422-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TRAIL and its receptors as targets for cancer therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yagita, H., K.Takeda, Y.Hayakawa, M.J.Smyth, K.Okumura
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 777-783
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より