研究課題
基盤研究(B)
本研究の目的は、IL-27やIL-23、およびその受容体の遺伝子変異マウスを作成し、Th1を中心とする免疫反応の開始、維持、および終息におけるIL-12関連サイトカイン、およびその受容体の役割を解析することである。さらに、WSX-1の副受容体の同定し、さらにそれぞれのサイトカインや受容体に対する抗体投与により感染や自己免疫疾患の経過を改善させることを目的とする。WSX-1欠損マウスにおいては、炎症性サイトカインの過剰産生のために、抗原感作性アレルギー性喘息モデルにおいて症状の増悪を認め、また結核菌感染実験においては、サイトカイン過剰産生のために菌数は減少するものの個体は炎症により死亡することが明らかになった。一方、Trichuris muris感染では、Th1反応の減弱により排虫が亢進し、欠損マウスにおいて感染抵抗性になることが明らかとなった。このWSX-1の二面的な作用に関し、下流のシグナル伝達経路の解析、および副受容体の同定を行い、さらにナイーブT細胞と活性化T細胞において、リガンド刺激後のSTAT分子の活性化が異なっている事を見出している。IL-27サブユニットの一つのノックアウトマウスを作成し、サイトカイン産生などの解析を開始した。また、現在IL-23サブユニット、および受容体のノックアウトマウスを作成中である。また、これらの知見に基づいて、個体内でIL-27シグナルを制御する目的で、トランスジェニックマウス、発現プラスミド、リコンビナントリガンド、および中和抗体の作成を行っている。WSX-1トランスジェニックマウスにおける予備的検討では、WSX-1受容体下流におけるSTAT分子の活性化のアンバランスによりリンパ球の過剰な活性化が生じることが確認されている。
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