微小転移巣での発現遺伝子群の包括的解析に基づく、新規がんマーカーの検索

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390163
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 教授 (30182067)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: Pim-3 / セリン / スレオニン・キナーゼ / アポトーシス / 肝癌 / 膵癌 / 大腸癌 / 肝転移 / ケモカイン

研究概要

1)原癌遺伝子Pim-3に関する研究
マウス肝癌発癌モデルにおける前癌と癌病変を、ディファレンシャル・ディスプレイ法を用いて解析した結果、正常肝組織では発現が認められない、セリン/スレオニン・キナーゼ活性を保有する原癌遺伝子Pim-3の発現が選択的に亢進していることを見出した。ヒト肝癌組織でも同様にPim-3の発現の亢進を認めた。さらにヒト肝癌細胞株でPim-3の恒常的な発現が認められた上に、Pim-3発現をsiRNA法にて抑制すると、肝癌細胞株のアポトーシスが誘導された。Pim-3は、肝臓のみならず、膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器でも正常状態では発現が認められないのに対して、これらの臓器の前癌から癌病変部位において発現が亢進していた。ヒト膵癌細胞株ならびにヒト大腸癌細胞株においても、Pim-3の恒常的な発現とともに、好アポトーシス分子であるBadが112番目のセリン残基がリン酸化された不活型として存在している上に、Pim-3と共局在していた。Pim-3の発現をsiRNA法にて抑制すると、Badの112番目のセリン残基のリン酸化が減弱するとともに、抗アポトーシス分子であるBc1-XLの発現も低下し、細胞のアポトーシスが誘導された。以上の結果から、Pim-3は肝臓・膵臓・大腸などの内胚葉由来臓器においてアポトーシスを抑制することによって癌化に関与していること、さらに癌化に伴って発現が亢進するがんマーカーとしての挙動を示すことも示唆された。
2)ケモカインの癌の進展・転移過程での役割の解析
ジエチルニトロサミン投与による肝癌発症モデルでは、発癌の初期過程で、CCL3-CCR1系が抑制的に働くのに対して、後期では血管新生を誘導することで促進的に働くことを見出した。さらに、肝転移モデルでは、CCL2-CCR2系がIto細胞の活性化→血管新生を促進することで、肝転移を促進することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] A proto-oncogene, Pim-3 with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human colon cancer cells and can prevent Bad-mediated apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Popivanova BK, Li Y-Y, Zhen H, Omura K, Fujii C, Tsuneyama K, Mukaida N
  • 雑誌名: Cancer Science 98(3) ページ: 321-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A proto-oncogene, Pim-3 with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human colon cancer cells and can prevent Bad-mediated apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Popivanova BK, Li Y-Y, Zheng H, Omura K, Fujii C, Tsuneyama K, Mukaida N
  • 雑誌名: Cancer Science 98 (3) ページ: 321-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuated liver tumor formation in the absence of CCR2 with a concomitant reduction in the accumulation of hepatic stellate cells, macrophages, and neovascularization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Lu P, Ishida Y, Kuziel WA, Fujii C, Mukaida N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 (2) ページ: 335-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Essential contribution of a chemokine, CCL3, and its receptor, CCR1, to hepatocellular carcinoma progression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Lu P, Fujii C, Nakamoto Y, Gao J-L, Kaneko S, Murphy PM, Mukaida N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 (8) ページ: 1869-1876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates Bad to block Bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li Y-Y, Popivanova BK, Nagai Y, Ishikura H, Fujii C, Mukaida N
  • 雑誌名: Cancer Research 66 (13) ページ: 6741-6747
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attenuated liver tumor formation in the absence of CCR2 with a concomitant reduction in the accumulation of hepatic stellate cells, macrophages, and neovascularization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Lu P, Ishida Y, Kuziel WA, Fujii C, Mukaida, N.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 (2) ページ: 335-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Essential contribution of a chemokine, CCL3, and its receptor, CCR1, to hepatocellular carcinoma progression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Lu P, Fujii C, Nakamoto Y, Gao J-L, Kaneko S, Murphy PM, Mukaida N.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 (8) ページ: 1869-1876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates Bad to block Bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li Y-Y, Popivanova BK, Nagai Y, Ishikura H, Fujii C, Mukaida N.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 (13) ページ: 6741-6747
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii C, Nakamoto Y, Lu P, Tsuneyama K, Popivanova B, Kaneko S, Mukaida N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 114 ページ: 209-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii C, Nakamoto Y, Lu P, Tsuneyama K, Popivanova B, Kaneko S, Mukaida N.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 114 ページ: 209-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous regression of lung metastasis in the absence of tumor necrosis factor receptor p55. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Yang X, Ishida Y, Nemoto-Sasaki Y, Kondo T, Oda M, Watanabe G, Chladakov GN, Fujii C, Mukaida N
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 112(6) ページ: 927-933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous regression of lung metastasis in the absence of tumor necrosis factor receptor p55. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Yang X, Ishida Y, Nemoto-Sasaki Y, Kondo T, Oda M, Watanabe G, Chladakov GN, Fujii C, Mukaida N.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 112 (6) ページ: 927-933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cancer gene therapy using cytokine and chemokine genes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N.
  • 雑誌名: Annals of Cancer Research and Therapy 12 ページ: 33-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Chemokines In The Encyclopedia of Endocrine Diseases (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukaida, N
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Elsevier Science Ltd., London
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より