ヒト悪性腫瘍に対する樹状細胞療法臨床研究とその効果の検証

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390198
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山下 直秀 東京大学, 医科学研究所, 教授 (90174680)
• 研究分担者: 中岡 隆志 東京大学, 医科学研究所, 講師 (80241256)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: 樹状細胞 / CAII / 腫瘍血管内皮 / 悪性黒色腫 / 癌関連抗原

研究概要

近年の画像診断や内視鏡などの進歩により、悪性腫瘍の早期診断や低侵襲手術療法はめざましい進歩を遂げた。その結果、早期癌の治療成績は著明な改善を示している。しかしながら、発見時に既に進行している癌の治療成績は、一部を除き以前に比べて大きな改善を見ていない。よって進行癌で手術不能かつ化学療法無効例に対しては、新しい治療が望まれている。その中で最近腫瘍免疫療法が注目を集めている。本研究の申請者である山下は、これまでに第IV期悪性黒色腫患者10名と遠隔転移を伴う甲状腺癌患者6名に対し、腫瘍溶解液を抗原とする樹状細胞療法(第I相臨床研究)を行っている。臨床経過は悪性黒色腫ではstable disease1名,mixed response2名,progressive disease7名であった。甲状腺癌ではstable disease2名,progressive disease4名であった。悪性黒色腫でmixed responseを示した2例では、多数の転移巣の壊死とそれに続く腫瘍の縮小あるいは消失が認められた。病理学的な検索の結果、壊死は腫瘍血管の障害によって生じている可能性が高いことが判明し、壊死は液性因子によって生じている可能性が示唆された。
まず治療の反応性と血清の抗体の変化の関連について検討した。悪性黒色腫患者の凍結保存してある腫瘍を融解してホモジェナイズし、蛋白を抽出した。蛋白を電気泳動した後、1:100に希釈した患者血清を加えヤギのペルオキシダーゼ標識抗ヒトIgG抗体を作用させ、ウエスタンブロットを行った。その結果47kDと27kDのバンドが確認された。これまでの検討により、27KDのバンドはcarbonic anhydrase IIに対応すること、47kDのバンドはα-enolaseに対応することが明らかとなった。治療反応性と抗体の変化を調べたところ、悪性黒色腫で臨床的な反応が認められた3症例において、治療後にcarbonic anhydrase II(CAII)に対する抗体価が上昇していた。無反応例では抗体下の上昇は認められなかった。またα-enolaseの抗体価は治療に対する反応性とは関連がなかった。CAIIの意義をさらに明らかにするため、腫瘍の免疫組織化学を行った。その結果、CAIIは悪性黒色腫の腫瘍血管内皮特異的にその発現が増加していることが判明した。悪性黒色腫の腫瘍血管におけるCAIIの発現が、悪性黒色腫に特異的か否かを検索するために、他の癌においてもCAIIの発現を検索した。肺癌、甲状腺癌、膵癌などで腫瘍血管におけるCAII発現を免疫組織化学で検討したところ、他の癌においても腫瘍血管特異的な染色が認められた。以上の結果より、CAIIは腫瘍血管特異的に発現する癌関連抗原である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Results of a phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, K
  • 雑誌名: Thyroid. 17 ページ: 53-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Results of a phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: K.Kuwabara, T.Nishishita, M.Morishita, N.Oyaizu, S.Yamashita, T.Kanematsu, T.Obara, Y.Mimura, Y.Inoue, M.Kaminishi, K.Koko, N.Amino, M.Kitaoka, K.Ito, A.Miyauchi, S.Noguchi, K.Uchimaru, E.Akagawa, N.Watanabe, TA.Takahashi, K.Sato, T.Inazawa, T.Nakaoka, N.Yamashita
  • 雑誌名: Thyroid 17 ページ: 53-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulatory dendritic cells act as regulators of acute lethal systemic inflammatory response (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujita, S
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 3656-3664
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of CCL21 and CCL19 in allergic inflammation in the ovalbumin-specific murine asthmatic model (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, N
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 117 ページ: 1040-1046
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulatory dendritic cells act as regulators of acute lethal systemic inflammatory response. (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Fujita, K.Seino, K.Sato, Y.Sato, K.Eizumi, N.Yamashita, M.Taniguchi, K.Sato
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 3656-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of CCL21 and CCL19 in allergic inflammation in the ovalbumin-specific murine asthmatic model. (2006)
  • 著者名/発表者名: N.Yamashita, H.Tashimo, Y.Matsuo, H.Ishida, K.Yoshiura, K.Sato, N.Yamashita, T.Kakiuchi, K.Ohta
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 117 ページ: 1040-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TRAIL-transduced dendritic cells protect mice from acute graft-versus-host disease and leukemia relapse (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, K
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 4025-4033
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent immune responses to a cancer/testis antigen CAGE in patients with microsatellite instability-positive endometrial cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata, T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research. 11 ページ: 3949-3957
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carbonic anhydrase-II is a tumor vessel endothelium-associated antigen targeted by dendritic cell therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshiura, K
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 8201-8207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TRAIL-transduced dendritic cells protect mice from acute graft-versus-host disease and leukemia relapse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Nakaoka, T., Yamashima, N., Yagita, H., Kawasaki, H., Morimoto, C., Baba, M., Matsuyama, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4025-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent immune responses to a cancer/testis antigen CAGE in patients with microsatellite instability-positive endometrial cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Iwata, T.Fujita, N.Hirao, Y.Matsuzaki, T.Okada, H.Mochimaru, N.Susumu, E.Matsumoto, K.Sugano, N.Yamashita, S.Nozawa, Y.Kawakami
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 3949-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Carbonic anhydrase-II is a tumor vessel endothelium-associated antigen targeted by dendritic cell therapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Yoshiura, T.Nakaoka, T.Nishishita, K.Sato, A.Yamamoto, S.Shimada, T.Saida, Y.Kawakami, T.A.Takahashi, H.Fukuda, S.Imajoh-Ohmi, N.Oyaizu, N.Yamashita
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 8201-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thyroglobulin-pulsed human monocyte-derived dendritic cells induce CD4^+Tcell activation (2004)
  • 著者名/発表者名: Morishita, M
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 13 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential Regulation of Cell Migration and Proliferation through Pyk2 in Endothelial Cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, K
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 3324-3330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phase I Study of Autologous Tumor Vaccines Transduced with the GM-CSF Gene in Four Patients with Stage IV Renal Cell Cancer in Japan (2004)
  • 著者名/発表者名: Tani, K
  • 雑誌名: Molecular Therapy 10 ページ: 799-816
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of low-dose estrogen on neointimal formation after balloon injury of rat carotid artery (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 502 ページ: 265-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caveolin-1, Id3a and two LIM protein genes are upregulated by estrogen in vascular smooth muscle cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T
  • 雑誌名: Life Sci 75 ページ: 1219-1229
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A potential pro-angiogenic cell therapy with human placenta-derived mesenchymal cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishishita, T
  • 雑誌名: Biochem. Biophysic. Res. Commun. 325 ページ: 24-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thyroglobulin-pulsed human monocyte-derived dendritic cells induce CD4^+T cell activation (2004)
  • 著者名/発表者名: Morishita M., Uchimaru K., Sato K., Yamashita S., Kanematsu T., Yamashita N.
  • 雑誌名: Intern.J.Mol.Med. 13 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential Regulation of Cell Migration and Proliferation through Pyk2 in Endothelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara K, Nakaoka T, Sato K, Nishishita T, Sasaki T, Yamashita N.
  • 雑誌名: Endocrinol. 145 ページ: 3324-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phase I Study of Autologous Tumor Vaccines Transduced with the GM-CSF Gene in Four Patients with Stage IV Renal Cell Cancer in Japan : Clinical and Immunological Findings. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Tani, M.Azuma, Y.Nakazaki, N.Oyaizu, H.Hase, J.Ohata, K.Takahashi, M.OiwaMonna, K.Hanazawa, Y.Wakumoto, K.Kawai, M.Noguchi, Y.Soda, R.Kunisaki, K.Watari, S.Takahashi, U.Machida, N.Satoh, A.Tojo, T.Maekawa, M.Eriguchi, S.Tomikawa, H.Tahara, Y.Inoue, H.Yoshikawa, Y.Yamada, A.Iwamoto, H.Hamada, N.Yamashita, K.Okumura, T.Kakizoe, H.Akaza, M.Fujime, S.C.Dale Ando, R.Mulligan, S.Asano
  • 雑誌名: Mol.Therapy 10 ページ: 799-816
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of low-dose estrogen on neointimal formation after balloon injury of rat carotid artery. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T., Miyahara, Y., Akishita, M., Nakaoka, T., Yamashita, N., Iijima, K., Kim, H., Kozaki, K., Ouchi, Y.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 502 ページ: 265-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caveolin-1, Id3a and two LIM protein genes are upregulated by estrogen in vascular smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, T., Akishita, M., Nakaoka, T., He, H., Miyahara, Y., Yamashita, N., Wada, Y., Aburatani, H., Yoshizumi, M., Kozaki, K., Ouchi, Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 75 ページ: 1219-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A potential pro-angiogenic cell therapy with human placenta-derived mesenchymal cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishishita, T., Ouchi, K., Zhang, X., Inoue, M., Inazawa, T., Yoshiura, K., Kuwabara, K., Nakaoka, T., Watanabe, N., Igura, K., Takahashi, T.A., Yamashita, N.
  • 雑誌名: Biochem.Biophysic Res.Commun. 325 ページ: 24-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より