肝再生治療の新戦略とその臨床応用-肝類洞壁細胞遺伝子導入による再生・分化誘導-

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 白羽 英則 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (40379748)
• 研究分担者: 坂口 孝作 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (90235143) ; 高木 章乃夫 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80359885) ; 加藤 順 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (90379743)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: 肝再生 / 血管新生 / 腫瘍マーカー

研究概要

肝臓再生における再生調節機構、特に肝細胞と非実質細胞のclosstalkとの関連を解明する目的で検討を行った。肝実質細胞癌より産生、分泌されるdes-gammma-carboxy-prothrombin (DCP)は、肝細胞癌cell line, Hep3B, SK-Hep-1の細胞増殖を20ng/mlにおいて1.5-2.0倍亢進させた。その作用はMet-Jak1-STST3を介するものであった。更にDCPは肝実質細胞のみでなく、類洞壁細胞や血管内皮細胞に対しても作用を持ち、血管内皮細胞においては、細胞増殖能を1.5倍、細胞移動能力は2.2倍の効果を持つことを解明した。DCPの産生には、gamma-glutamyl carboxylase (GGCX)の活性が深く関与している。肝細胞癌では細胞の機能異常によりDCPの産生亢進をきたすが、それら細胞では、GGCXの活性が低下し、その原因としてGGCX mRNAのスプライスバリアントの出現が認められることを確認した。更にRNA干渉によりGGCXの発現自体を抑制した細胞ではDCPの産生能が高まり、その結果として細胞の増殖能、移動能ともに亢進することを確かめた。GGCXスプライスバリアントをクローニングし、発現ベクターとして構築、更にどう遺伝子を導入した細胞では、GGCXノックダウン細胞と同様に細胞増殖能、移動能の亢進が認められた(細胞増殖能:SK-Hep-1で184±9%、HLEで177±10%)。また逆にWT-GGCXの導入によりDCP産生細胞ではDCP産生能が低下した。これら結果より、細胞への遺伝子導入や、siRNAの導入で、増殖因子を産生させることが可能で、それにより肝臓の種々の細胞に対する増殖効果をもたらし、再生を促すことが出来る可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] A homosexual Japanese man with acute hepatitis due to hepatitis B virus genotype ae, concurrent with amebic colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Iwasaki Y, Ishikawa S, Tatsukawa M, Nawa T, Kato J, Takaki A, Kobashi H, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 61・1 ページ: 35-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Des-gamma -carboxy prothrombin-promoted vascular endothelial cell proliferation and migration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T, Shiraha H, Ueda N, Takaoka N, Nakanishi Y, Matsuo N, Tanaka S, Nishina SI, Suzuki M, Takaki A, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: J Biol Chem. 282・12 ページ: 8741-8748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cimetidine inhibits epidermal growth factor-induced cell signaling (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T, Shiraha H, Shiratori Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 22・3 ページ: 436-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Short-term high-dose followed by long-term low-dose hepatitis B immunoglobulin and lamivudine therapy prevented recurrent hepatitis B after liver transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takaki A, Yagi T, Iwasaki Y, Sadamori H, Matsukawa H, Matsuda H, Shinoura S, Umeda Y, Miyake Y, Terada R, Kobashi H, Sakaguchi K, Tanaka N, Shiratori Y
  • 雑誌名: Transplantation. 83・2 ページ: 231-233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical characteristics of synchronous colorectal cancer are different according to tumour location. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu H, Kato J, Nasu JI, Kawamoto H, Okada H, Yamamoto H, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 39・1 ページ: 40-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contrast-enhanced ultrasonography depicts small tumor vessels for the evaluation of pancreatic tumors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y., Kawamoto H., Takaki A., Ishida E., Ogawa T., Kuwaki K., Kobayashi Y., Sakaguchi K., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 61 ページ: 163-169
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A homosexual Japanese man with acute hepatitis due to hepatitis B virus genotype ae, concurrent with amebic colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: hepatitis C virus infection may improve patient survival.Miyake, Y., Iwasaki, Y., Ishikawa, S., Tatsukawa, M., Nawa, T., Kato, J., Takaki, A., Kobashi, H., Sakaguchi, K., Shiratori, Y.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 61 ページ: 35-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cimetidine inhibits epidermal growth factor-induced cell signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T., Shiraha H., Nakanishi Y., Takaoka N., Ueda N., Suzuki M.Shiratori Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 436-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Des-gamma-carboxyl prothrombin-promoted vascular endothelial cell proliferation and migration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T., Shiraha H., Ueda N., Takaoka N., Nakanishi Y., Matsuo N., Tanaka S., Nishina S., Suzuki M., Takaki A., Sakaguchi K.Shiratori Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 8741-8748
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Short-term high-dose followed by long-term low-dose hepatitis B immunoglobulin and lamivudine therapy prevented recurrent hepatitis B after liver transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takaki A., Yagi T., Iwasaki Y., Sadamori H., Matsukawa H., Matsuda H., Shinoura S., Umeda Y., Miyake Y., Terada R., Kobashi H., Sakaguchi K., Tanaka N., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Transplantation. 83 ページ: 231-233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical characteristics of synchronous colorectal cancer are different according to tumour location. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu H., Kato J., Nasu J.I., Kawamoto H., Okada H., Yamamoto H., Sakaguchi K., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 39 ページ: 40-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination of 5-FU and IFNalpha enhances IFN signaling pathway and caspase-8 activity, resulting in marked apoptosis in hepatoma cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Takaki A, Tatsukawa M, Suzuki M, Shiraha H, Iwasaki Y, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: Int J Oncol. 29・5 ページ: 1253-1261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Early detection and quantification of lamivudine-resistant hepatitis B virus mutants by fluorescent biprobe hybridization assay in lamivudine-treated patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Umeoka F, Iwasaki Y, Matsumura M, Takaki A, Kobashi H, Tatsukawa M, Shiraha H, Fujioka S, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 41・7 ページ: 693-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contrast-enhanced ultrasonography depicts small tumor vessels for the evaluation of pancreatic tumors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Kawamoto H, Takaki A, Ishida E, Ogawa T, Kuwaki K, Kobayashi Y, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 61・1 ページ: 163-169
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Laterally spreading type of colorectal adenoma exhibits a unique methylation phenotype and K-ras mutations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka S, Kato J, Tatsukawa M, Harada K, Fujita H, Morikawa T, Shiraha H, Shiratori Y
  • 雑誌名: Gastroenterology. 131・2 ページ: 379-389
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sensitivity and specificity of des-gamma-carboxy prothrombin for diagnosis of patients with hepatocellular carcinomas varies according to tumor size. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Nouso K, Sakaguchi K, Ito YM, Ohashi Y, Kobayashi Y, Toshikuni N, Tanaka H, Miyake Y, Matsumoto E, Shiratori Y
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 101・9 ページ: 2038-2043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Surveillance of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection may improve patient survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Nouso K, Kobashi H, Kobayashi Y, Nakamura S, Miyake Y, Ohnishi H, Miyoshi K, Iwado S, Iwasaki Y, Sakaguchi K, Shiratori Y
  • 雑誌名: Liver Int. 26・5 ページ: 543-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination of 5-FU and IFNalpha enhances IFN signaling pathway and caspase-8 activity, resulting in marked apoptosis in hepatoma cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koike K., Takaki A., Tatsukawa M., Suzuki M., Shiraha H., Iwasaki Y., Sakaguchi K., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Int J Oncol 29 ページ: 1253-1261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early detection and quantification of lamivudine-resistant hepatitis B virus mutants by fluorescent biprobe hybridization assay in lamivudine-treated patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Umeoka F., Iwasaki Y., Matsumura M., Takaki A., Kobashi H., Tatsukawa M., Shiraha H., Fujioka S., Sakaguchi K., Shiratori Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 41 ページ: 693-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Laterally spreading type of colorectal adenoma exhibits a unique methylation phenotype and K-ras mutations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka S., Kato J., Tatsukawa M., Harada K., Fujita H., Morikawa T., Shiraha H.Shiratori Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 131 ページ: 379-389
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sensitivity and specificity of des-gamma-carboxy prothrombin for diagnosis of patients with hepatocellular carcinomas varies according to tumor size. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S., Nouso K., Sakaguchi K., Ito Y.M., Ohashi Y., Kobayashi Y., Toshikuni N., Tanaka H., Miyake Y., Matsumoto E., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 101 ページ: 2038-2043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Surveillance of hepatocellular carcinoma in patients with (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H., Nouso K., Kobashi H., Kobayashi Y., Nakamura S., Miyake Y., Ohnishi H., Miyoshi K., Iwado S., Iwasaki, Y., Sakaguchi, K.Shiratori, Y.
  • 雑誌名: Liver Int 26 ページ: 543-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C : association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiratori, Y, et al.
  • 雑誌名: Ann.Intern.Med. 142 ページ: 105-114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Des-{gamma}-carboxy Prothrombin Is a Potential Autologous Growth Factor for Hepatocellular Carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, M., Shiraha, H, Takaki, A., Shiratori Y.et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 6409-6415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regression of hepatocellular carcinoma during vitamin K administration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nouso K, Shiratori Y
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 11・42 ページ: 6722-6724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New prognostic scoring model for liver transplantation in patients with non-acetaminophen-related fulminant hepatic failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Sakaguchi_K, Shiratori Y. et al.
  • 雑誌名: Tlansplantation 80・7 ページ: 930-936
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional promoter upstream p53 regulatory sequence of IGFBP3 that is silenced by tumor specific methylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa T, Shiraha H, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 5 ページ: 9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C : association witl reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Y., Ito Y., Yokosuka O., Imazeki F., Nakata R., Tanaka N., Arakawa Y., Hashimoto E., Hirota K., Yoshida H., Ohashi Y., Omata M.
  • 雑誌名: Ann Intern Med 142 ページ: 105-114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Des-gamma-carboxy prothrombin is a potential autologous growth factor for hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Shiraha H., Fujikawa T., Takaoka N., Ueda N.Nakanishi Y., Koike K., Takaki A.Shiratori Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 6409-6415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regression of hepatocellular carcinoma during vitamin K administration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nouso, K., Uematsu, S., Shiraga, K., Okamoto R., Harada R., Takayama S., Kawai W., Kimura S., Ueki T., Okano N., Nakagawa M., Mizuno M., Araki Y., Shiratori Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 11 ページ: 6722-6724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New prognostic scoring model for liver transplantation in patients with non-acetaminophen-related fulminant hepatic failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y., Sakaguchi K., Iwasaki Y., Ikeda H., Makino Y.Kobashi H., Araki Y., Ando M., Kita K.Shiratori Y.
  • 雑誌名: Transplantation 80 ページ: 930-936
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional promoter upstream p53 regulatory sequence of IGFBP3 that is silenced by tumor specific methylation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa T., Shinji T., Shiraha H., Nouso K., Iwasaki Y., Yumoto E., Ono T., Koide, N.
  • 雑誌名: BMC Cancer 5, 9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in Hepatitis C patients with sustained virologic response to interferon therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y., Shiratori, Y., et al.
  • 雑誌名: Liver Int. 24 ページ: 603-610
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Establishment of hepatitis C virus replicon cell lines possessing interferon-resistant phenotype (2004)
  • 著者名/発表者名: Nanba, K., Shiratori, Y., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 323 ページ: 299-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, M., Shiratori, Y.et al.
  • 雑誌名: Hepatology 40 ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in Hepatitis C patients with sustained virologic response to interferoi therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y., Takaguchi K., Ikeda H., Makino Y., Araki Y, Ando M., Kobashi H., Kobatake T., Tanaka R., Tomita M.Senoh T., Kawaguchi M., Shimoe T., Manabe K., Kita K.Shimamura J., Sakaguchi K., Shiratori Y.
  • 雑誌名: Liver Int. 24 ページ: 603-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Establishment of hepatitis C virus replicon cell lines possessing interferon-resistant phenotype. (2004)
  • 著者名/発表者名: Namba K., Naka K., Dansako H., Nozaki A., Ikeda M.Shiratori Y., Shimotohno K., Kato N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 323 ページ: 299-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness o hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M., Kato N., Shao R.X., Hoshida Y., Ijichi H.Koike, Y., Taniguchi H., Moriyama M., Shiratori Y.Kawabe, T., Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 40 ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 自然史からみた治療戦略 (2004)
  • 著者名/発表者名: 白鳥 康史
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 日本メディカルセンター
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より