摂食とエネルギー代謝調節に機能する新規消化管ペプチドの探索と機能解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390212
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 山口 秀樹 宮崎大学, 医学部, 助手 (10305097) ; 村上 昇 宮崎大学, 農学部, 教授 (80150192) ; 寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 所長 (00112417) ; 伊達 紫 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (70381100) ; 十枝内 厚次 宮崎大学, 医学部, 助手 (80381101)
• キーワード: 新規ペプチド / 摂食調節 / エネルギー代謝調節 / GPCR / 消化管内分泌細胞 / 質量解析 / NERP / グレリン

研究概要

摂食は、中枢と末梢で産生される摂食亢進物質と抑制物質の複雑な相互関係により、巧妙に調節されている。視床下部は、血液や迷走神経を介する末梢からの空腹と摂食の情報を感知し、脳内の他の神経核からの情報と統合して、最終的に摂食とエネルギー代謝を決定している中枢である。摂食やエネルギー代謝調節機構の解明は、肥満やカヘキシアの成因に直結し、臨床医学的にもインパクトの大きなテーマである。申請者は、動物実験でのグレリンの摂食亢進、GH分泌促進およびエネルギー消費抑制作用を世界に先駆けて明らかにし(Nature 2001)、健常人へのグレリン投与でもこれらの作用を確認した。生理活性ペプチドは受容体に結合後、細胞内カルシウム、サイクリックAMPやサイクリックGMPの濃度、アラキドン酸代謝物、細胞内pHなどを変化させ、情報を伝えている。上記細胞に候補ペプチドを投与した時におこる膜電気変化や細胞内情報系の変化を蛍光染色とCCDカメラを用いて、経時的に解析できる細胞蛍光画像解析法により、生理活性ペプチドのIn vitroスクリーニングを行う。in vivo解析系として、全身の細胞にエクオリン蛋白を発現した遺伝子操作マウスを作出している。細胞内のCa^<2+>濃度が増加するとエクオリン蛋白が発光する。このモデル動物を用いて、候補ペプチドを投与後、反応標的細胞を同定する。これらの方法論によりボトルネックとなっていた活性判定が確実に実施でき、標的細胞を生体全体から特定できるため、これを起点として活性検索や機能解析へ進めることが格段に容易となったNERPの定量系の開発やヒトの臨床試料の測定なども進め、本ペプチドの基礎的・臨床的意義の解析について幅広い研究を展開している。724文字

研究成果

• [雑誌論文] Cardiovascular actions of central neuropeptide W in conscious rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yu N, Chu C, Kunitake T, Kato K, Nakazato M, Kannan H.:
  • 雑誌名: Regul Pept. 138 ページ: 82-86
• [雑誌論文] Ghrelin stimulates growth hormone secretion and food intake in aged rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Toshinai K, Mondal MS, Shimbara T, Yamaguchi H, Date Y, Kangawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev, 128 ページ: 182-186
• [雑誌論文] Peripheral Gherkin transmits orexigenic signals through the noradrenergic pathway from the hindbrain to the hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Shimbara T, Koda S, Toshinai K, Ida T, Murakami N, Miyazato M, Kokame K, Ishizuka Y, Ishida Y, Kageyama H, Shioda S, Kangawa K, Nakazato M.
  • 雑誌名: Cell Metab, 4 ページ: 323-331
• [雑誌論文] Des-acyl ghrelin induces food intake by a mechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshinai K, Yamaguchi H, Sun Y, Smith RG, Yamanaka A, Sakurai T, Date Y, Mondal MS, Shimbara T, Kawagoe T, Murakami N, Miyazato M, Kangawa K, Nakazato M.
  • 雑誌名: Endocrinology, 147 ページ: 2306-2314
• [雑誌論文] Central effects of CRSP-1 on energy homeostasis in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Yamaguchi H, Shimbara T, Toshinai K, Mondal MS, Date Y, Murakami N, Katafuchi T, Minamino N, Nunoi H, Nakazato M.
  • 雑誌名: Endocrinology, 147 ページ: 2043-2050
• [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates cnergy expenditure and systemic insulin sensitivity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Katagiri H, Yamada T, Ishigaki Y, Ogihara T, Imai J, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Iwasaki H, Ishihara H, Sasano H, Inukai K, Mizuguchi H, Asano T, Shiota M, Nakazato M, Oka Y.
  • 雑誌名: Science, 312 ページ: 1656-1659
• [雑誌論文] Neuropeptide W is present in antral G cells of rat, mouse, and human stomach. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mondal MS, Kawagoe T, Yamaguchi H, Date Y, Kawagoe T, Tsuruta T, Kageyama Y, Shioda S, Shinomura Y, Mori M, Nakazato M.
  • 雑誌名: J Endocrinol, 188 ページ: 49-57
• [雑誌論文] Plasma leptin and ghrelin concentrations in patients with Crohn's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Isomoto H, Ueno H, Ohnita K, Wen CY, Takeshima F, Mishima R, Nakazato M, Kohno S
  • 雑誌名: World J Gastroenterol, 11 ページ: 7314-7317
• [雑誌論文] Galanin-like peptide promotes feeding behavior via activation of orexinergic neurons in the rat lateral hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama H, Kita T, Toshinai K, Guan JL, Date Y, Takenoya F, Kato S, Ohtaki T, Matsumoto H, Nakazato M, Shioda S
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol, 18 ページ: 33-41
• [雑誌論文] Maternal ghrelin plays an important role in rat fetal development during pregnancy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Nakagawa M, Baba Y, Sato M, Toshinai K, Date Y, Nakazato M, Kojima M, Miyazato M, Kaiya H, Hosoda H, Kangawa K, Murakami N.:
  • 雑誌名: Endocrinology, 147 ページ: 1333-1342
• [雑誌論文] Postnatal development of orexin-A and orexin-B like immunoreactivities in the eastern grey kangaroo (macropus giganteus) hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Mckinley MJ, Nakazato M, Yamashita H, Shirahata A, Ueta Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett, 392 ページ: 124-128
• [雑誌論文] Fasting-induces reduction in locomotor activity and reduced response of orexin neurons in carnitine-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida G, Li MX, Horiuchi M, Nakagawa S, Sakata M, Kuchiiwa S, Kuchiiwa T, Jalil MA, Begum L, Lu YB, Iijima M, Hanada T, Nakazato M, Huang ZL, Eguchi N, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Neurosci Res, 55 ページ: 78-86
• [雑誌論文] Chemical Synthesis of human β-defensin -1, -2, -3, and -4 : optimization of the oxidative folding reaction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chino N, Kubo S, Nishio H, Nishiuchi Y, Nakazato M, Kimura T.
  • 雑誌名: Int J Pept Res Therapeutics, 12 ページ: 203-209
• [雑誌論文] Ghrelin concentrations and cardiac vagal tone are decreased after pharmacologic and cognitive-behavioral treatment in patients with bulimia nervosa. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nakahara T, Muranaga T, Kojima S, Yasuhara D, Ueno H, Nakazato M, Inui A
  • 雑誌名: Horm Behav, 50 ページ: 261-265
• [雑誌論文] Centrally administered neuropeptide W-30 activates magnocellular neurosecretory cells in the supraoptic and paraventricular nuclei with neurosecretion in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Onaka T, Nakazato M, Saito J, Mera T, Hashimoto H, Fujihara H, Okimoto N, Ohnishi H, Nakamuta T, Ueta Y.:
  • 雑誌名: J Endocrinol, 190 ページ: 213-223
• [雑誌論文] Fasting-induced reduction in locomotor activity and reduced response of orexin neurons in carnitine-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida G, Li MX, Horiuchi M, Nakagawa S, Sakata M, Kuchiiwa S, Kuchiiwa T, Jalil MA, Begum L, Lu YB, Iijima M, Hanada T, Nakazato M, Huang ZL, Eguchi N, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Neurosci Res, 55 ページ: 78-86
• [雑誌論文] Changes in plasma ghrelin levels, gastric ghrelin production, and body weight after Helicobacter pylori cure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Osawa H, Kita H, Ohnishi H, Nakazato M, Date Y, Bowlus CL, Ishino Y, Watanabe E, Shiiya T, Ueno H, Hoshino H, Satoh K, Sugano K.:
  • 雑誌名: J Gastroenterol, 41 ページ: 954-961
• [雑誌論文] Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on neurogenesis of the rat fetal spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Nakahara K, Goto S, Kaiya H, Miyazato M, Date Y, Nakazato M, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun, 350 ページ: 598-603
• [雑誌論文] Incomplete restoration of the secretion of ghrelin and PYY compared to insulin after food ingestion following weight gain in anorexia nervosa.
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Kojima S, Tanaka M, Yasuhara D, Harada T, Sagiyama KI, Muranaga T, Nagai N, Nakazato M, Nozoe SI, Naruo T, Inui A
  • 雑誌名: J Psychiatr Res, (in press)
• [雑誌論文] Ontogeny of a New Enteric Peptide, Neuropeptide W (NPW), in the Developing Rat Stomach.
  • 著者名/発表者名: Mondal MS, Yamaguchi H, Date Y, Tsuruta T, Shimbara T, Toshinai K, Shimomura Y, Mori M, Nakazato M.
  • 雑誌名: Regul Pept. (in press)
• [雑誌論文] The role of PYY3-36 in the feeding regulation.
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Yamaguchi H, Mizuta M, Nakazato M.
  • 雑誌名: Regul Pept. (in press)
• [産業財産権] 新規ポリペプチドおよびその用途
  • 発明者名: 中里雅光, 高尾敏文
  • 権利者名: 宮崎大学, 大阪大学蛋白研究所, 武田薬品工業株式会社
• [産業財産権] 摂取調節または摂水障害の治療薬
  • 発明者名: 中里雅光, 山崎基生
  • 権利者名: 宮崎大学, 協和発酵工業株式会社