血管壁由来生理活性物質を応用した動脈硬化巣の可視化に関する研究

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390217
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (70167609)
• 研究分担者: 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134) ; 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (80345214) ; 西松 寛明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60251295) ; 長野 哲雄 東京大学, 薬学系研究科, 教授 (20111552)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 動脈硬化 / NO / 蛍光 / 血管内皮 / 血管新生

研究概要

動脈硬化発症における血管壁由来生理活性物質の役割を調べるために、糖尿病での血管内皮機能障害の発生に対する内因性サイトカインの影響をサイトカイン産生抑制薬であるSemapimod(Sem)を用いて検討した。糖尿病モデルとして12週齢、雄のZuckerラットを用いた。それらをlean(LZ),obese(OZ),Sem(5mg/kg/day)を投与するobese(OZ/Sem)ラットに分けた。Semの4週間の投与後に摘出胸部大動脈でのアセチルコリン(ACh)およびアドレノメデュリン(AM)に対する内皮依存性血管拡張反応を検討した。また摘出胸部大動脈にAM(10-7M)を15分間投与した後のリン酸化Akt(p-Akt)およびcGMP産生をWestern Blot法およびELISA法で検討した。収縮期血圧、空腹時血糖、中性脂肪、コレステロールはOZ群でLZ群よりも有意に上昇していたが、Sem投与はそれらの値に影響を与えなかった。血清CRP濃度はOZ群でLZ群よりも有意に上昇し、Sem投与で上昇は抑制された。血清および臓器中のTNF-α,IL-1β,およびIL-6含量はOZ群でLZ群よりも有意に高値を示し、Sem投与でそれらの増加は抑制された。AChおよびAMによる内皮依存性血管拡張反応はOZ群でLZ群に比べて低下しており、Sem投与で改善した。LZ群にTNF-αを腹腔内投与しておくとAChによる血管拡張反応は減弱した。AM刺激による胸部大動脈でのAktのリン酸化およびcGMP産生はLZ群に比べてOZ群で低下していたが、Sem投与で回復した。糖尿病では内因性サイトカインが血管内皮機能障害の発症に重要な役割を果たしており、内因性サイトカインの産生を抑制すると血管内皮機能は改善する。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin improves renal function in mice with ischemic acute renal failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 17・1 ページ: 113-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ghrelin improves renal function in mice with ischemic acute renal failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Nishimatsu H, Suzuki E, Satonaka H, Nagata D, Oba S, Sata M, Takahashi M, Yamamoto Y, Terauchi Y, Kadowaki T, Kangawa K, Kitamura T, Nagai R, Hirata Y.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 17 17 ページ: 113-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-associated aortic stenosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 46・1 ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hemodynamic and hormonal responses to a short-term low-intensity resistance exercise with the reduction of muscle blood flow. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano H, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: Eur J Appl Physiol 95・1 ページ: 65-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Highly sensitive near-infrared fluorescence probes for nitric oxide and their application to isolated organe. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki E, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 127・11 ページ: 3684-3685
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of endogenous cytokines mitigates neointimal formation in obese zucker rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: Circulation 111・11 ページ: 1395-1406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endothelial Dysfunction an dHypercontractility of Vascular Myocytes Are Ameliorated by Fluvastatin in Obese Zucker Rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishimatsu H, Hirata Y et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 288・4 ページ: H1770-H1776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-associated aortic stenosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sata M, Fukuda D, Suematsu Y, Motomura N, Takamoto S, Hirata Y, Nagai R.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 46 ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hemodynamic and hormonal responses to a short-term low-intensity resistance exercise with the reduction of muscle blood flow. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano H, Marita T, Iida H, Asada KI, Kato M, Uno K, Hirose K, Matsumoto A, Takenaka K, Hirata Y, Eto F, Nagai R, Sato Y, Nakajima T.
  • 雑誌名: Eur J Appl Physiol. 95 ページ: 65-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Highly sensitive near-infrared fluorescence probes for nitric oxide and their application to isolated organs. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki E, Kojima H, Nishimatsu H, Urano Y, Kikuchi K, Hirata Y, Nagano T.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 127 ページ: 3684-3685
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of endogenous cytokines mitigates neointimal formation in obese zucker rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Suzuki E, Satonaka H, Oba S, Nishimatsu H, Omata M, Fujita T, Nagai R, Hirata Y.
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 1398-1406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endothelial Dysfunction and Hypercontractility of Vascular Myocytes Are Ameliorated by Fluvastatin in Obese Zucker Rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishimatsu H, Suzuki E, Satonaka H, Takeda R, Omata M, Fujita T, Nagai R, Kitamura T, Hirata Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 288 ページ: H1770-H1776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より