心不全発症における心筋p300に結合する細胞質蛋白の同定とその治療への応用

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390230
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 長谷川 浩二 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), )・展開医療研究部, 部長 (50283594)
• 研究分担者: 北 徹 京都大学, 大学院・医学研究科, 循環器内科・教授 (60161460) ; 森本 達也 (財)生産開発科学研究所, 心血管分子細胞生物学研究室, 主任研究員 (50390779)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 心筋細胞 / 転写 / p300 / 心不全

研究概要

心不全のより根本的治療を確立するためには、是非この情報伝達の最終到達点である核において共通経路を見出す必要がある。代償から心不全への移行における心筋細胞核内情報伝達機構の解明において、申請者は国際的にこの分野をリードしてきた。心筋エンドセリン-1の発現が代償から心不全への移行において亢進し、その遺伝子発現調節にヒストンアセチル化酵素(Histone Acetyltransferases, HAT)活性を持つ転写コアクチベーターp300とGATA転写因子群の協力(p300/GATA経路)が中心的な役割を果たしていること、p300蛋白によりGATA因子がアセチル化されそのDNA結合能が増大すること、液性因子による肥大刺激が心筋細胞においてGATA因子をアセチル化することを見いだした(Mol Cell Biol 2003;23:3593-606)。さらに心筋梗塞後の左室心筋細胞において核の過剰なアセチル化が認められること、トランスジェニックマウスの作成によりp300蛋白を心筋に過剰発現することによりアセチル化を促進すると、心筋梗塞後のリモデリングが増悪し、その増悪にはp300のHAT活性が必要であることを見出した(国際特許出願中、0Circulation 2006;113:679-90)。我々はp300のヒストンアセチル化酵素活性を阻害するLys-CoAが培養心筋細胞肥大を抑制することを見出した(2004年American Heart Associationにて発表)が、Lys-CoAは細胞膜の透過性が極めて低いことから、医薬品として開発するのは困難と考えれられる。そこで、本申請研究では、医薬品の標的となるようなa)p300の上流・下流のシグナル分子同定を行った。また最近、健康食品として使用され天然物ウコンの成分であるクルクミンがp300の特異的アセチル化阻害作用を持つということが明らかになったが、クルクミンが培養心筋細胞肥大を抑制することも確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Histone acetyltransferase activity of p300 is required for the promotion of left ventricular remodeling following myocardial infarction in adult mice in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto-S, Kawamura-T, Hasegawa-K et al.
  • 雑誌名: Circulation 113 ページ: 679-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Histone acetyltranferase activity of p300 is required for the promotion of left ventricular remodeling following myocardial infarction in adult mice in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Kawamura T, Morimoto T, Ono K, Wada H, Kawase Y, Matsumori A, Nishio R, Kita T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Circulation 113 ページ: 679-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acetylation of GATA-4 is involved in the differentiation of embryonic stem cells into cardiac myocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura-T, Ono-K, Hasegawa-K et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 19682-19688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acetylation of GATA-4 is involved in the differentiation of embryonic stem cells into cardiac myocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Ono K, Morimoto T, Wada H, Hirai M, Hidaka K, Morisaki T, Heike T, Nakahata T, Kita T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 19682-19688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endothelin-l-dependent nuclear factor of activated T lymphocyte signaling associates with transcriptional coactivator p300 in the activation of the B cell leukemia-2 promoter in cardiac myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Ono K, Morimoto T et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 1492-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FOG-2 competes with GATA-4 for a transcriptional coactivator p300 and represses hypertrophic responses in cardiac myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Ono K, Morimoto T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 37640-37650
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endothelin-1-dependent nuclear factor of activated T lymphocyte signaling associates with transcriptional coactivator p300 in the activation of the B cell leukemia-2 promoter in cardiac myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Ono K, Morimoto T, Akao M, Iwai-Kanai E, Wada H, Sowa N, Kita T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Circ Res. 94 ページ: 1492-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FOG-2 competes with GATA-4 for a transcriptional coactivator p300 and represses hypertrophic responses in cardiac myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Ono K, Morimoto T, Kawamura T, Wada H, Kita T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 37640-37650
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より