リンセンサー分子を介したカルシウム・リン積制御機構の解明

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390244
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 宮本 賢一 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (70174208)
• 研究分担者: 桑波田 雅士 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (30304512) ; 伊藤 美紀子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (50314852) ; 瀬川 博子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (70325257)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: FGF23 / リンセンサー / カルシウム / 腎 / ビタミンD

研究概要

無機リン酸(以下リン)は生体エネルギー代謝、細胞膜の構成成分あるいはカルシウムとともに生体機能維持に必須のイオンである。我々は、脳室と腎近位尿細管を中心とした、リン調節系を担う新たなリンセンサー蛋白(type IIc Na/Pi cotransporter)とその下流の存在するホルモン群(FGF23,klotho, MEPE etc)の生理作用を明らかにすることで、新しいリン代謝系を司るネットワーク分子のシグナル伝達系とカルシウム/リン積の制御機構を検討した。その結果、平成17年度には次のような成果が得られた。1)小腸上皮細胞には、食事中のリン含量を感受して、リン摂取量や腎臓でのリン排泄を調節するリンセンサー(小腸型)が存在する。我々は、脳室型リンセンサーの膜貫通モチーフおよびリン応答領域(推定)をベースに、ESTサーチ行い、候補遺伝子を2種類獲得した。これらの遺伝子は、type II Na/Pi family(SLC34)に属するが、type IIcのスプライシングバリアントであった。これらは、骨芽細胞や破骨細胞にも存在した。また、アフリカツメガエル卵母細胞を用いて、本クローンの機能解析を行うと、リン感受機構が見られた。2)FGf23は腎尿細管に作用し、ビタミンD水酸化酵素および腎尿細管リントランスポーターに作用し、カルシウム・リン濃度を低下させた。3)カルシウム・リン積の制御機構の中心であるFGF23の血中リン濃度抑制機構は、type IIaNa/Pi contransporterおよびリンセンサー蛋白(type IIc Na/Pi contransporter)の発現抑制であることを明らかにした。4)FGF23によるビタミンD水酸化酵素の制御には、ビタミンD受容体を介するシステムと非依存性のシステムを分類された。5)klothoは、FGF受容体に作用しFGF23の機能を調節する蛋白作用を明らかにした。6)FGF23の受容体は、klothoと複合体を形成していることが明らかになった。以上より、リンセンサー蛋白とFGF23は、生体のリン/カルシウム積を調節する重要な因子である可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating FGF-23 is regulated by lalpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito H
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280(4) ページ: 2543-2549
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of inorganic phosphate transport in osteoclast like cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M
  • 雑誌名: Am J Physiol. 288 ページ: C921-C931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vitamin D and phosphate regulate fibroblast groeth factor-23 in K-562 sells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 288 ページ: E1101-1109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of the vitamin D receptor in FGF23 action on phosphate metabolism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K
  • 雑誌名: Biochem J. 390 ページ: 325-331
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of membrane microdomains in PTH-mediated down-regulation of NaPi-IIa in opossum kidney cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nashiki K
  • 雑誌名: Kidney Int. 68(3) ページ: 1137-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] リン代謝関連分子の新展開. (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 診断と治療 96(6) ページ: 973-976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 成長に必要なリントランスポーター. (2005)
  • 著者名/発表者名: 山中説子.
  • 雑誌名: 発達腎研究誌 3-(1) ページ: 6-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] II.カルシトニン 薬理作用と生理作用 腸管への作用. (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 骨粗鬆症治療 63(10) ページ: 202-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 生体リン調節機構とFGF23. (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 18(2) ページ: 99-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 遺伝性低リン血症くる病 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 腎と透析 58(3) ページ: 316-320
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating FGF-23 is regulated by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Maeda A, Ohtomo S, Hirata M, Kusano K, Kato S, Ogata E, Segawa H, Miyamoto KI, Fukushima N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. Vol.280, No.4 ページ: 2543-2549
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of inorganic phosphate transport in osteoclast like cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Matsuka N, Izuka M, Haito S, Sakai Y, Nakamura R, Segawa H, Kuwahata M, Yamamoto H, Wesley J.Pike, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol, Cell Physiol 288 ページ: C921-C931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vitamin D and phosphate regulate fibroblast groeth fector-23 in K-562 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Sakai Y, Furumoto M, Segawa H, Haiso S, Yamanaka S, Nakamura R, Kuwahata M, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 288 ページ: E1101-E1109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of JIP-59557, a new triazole derivative, on intestinal phosphate transport in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Negoro T, Seo T, Kitao Y, Shindo M, Segawa H, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 517 ページ: 111-119
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibion of intestinal sodium-dependent inorganic phosphate transport by fibroblast growth factor 23. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ito M, Kuwahata M, Kato S, Segawa H.
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 9 ページ: 331-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of the vitamin D receptor in FGF23 action on phosphate metabolism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Kaneko I, Yamanaka S, Kusano K, Kawakami E, Furutani J, Ito M, Kuwahata M, Saito M, Fukushima N, Kato S, Kanayama H, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Biochem.J 390 ページ: 325-331
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of membrane microdomains in PTH-mediated down-regulation of NaPi-IIa in opossum kidney cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nashiki K, Taketani Y, Takeichi T, Sawada N, Yamamoto H, Ichikawa M, Arai H, Miyamoto K, Takeda E.
  • 雑誌名: Kidney Int 68 ページ: 1137-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Approach to novel functional foods for stress control 4. Regulation of serotonin transport by food factors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Haito S, Furumoto M, Kawai Y, Terao J, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Med Invest. 52 ページ: 245-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alternative promoters and renal cell-specific regulation of the mouse type IIa sodium-dependent phosphate cotransporter gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Tani Y, Kobayashi K, Taketani Y, Sato T, Arai H, Morita K, Miyamoto K, Wesley Pike J, Kato S, Takeda E.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1732 ページ: 43-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel phosphate regulating genes and osteoporosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ito M, Segawa H.
  • 雑誌名: Clin Calcium 15 ページ: 57-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacologic intervention for vascular calcification. (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Furutani J, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Clin Calcium 15 ページ: 149-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction of a farnesylated protein with renal type IIa Na/Pi co-transporter in response to parathyroid hormone and dietary phosphate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M
  • 雑誌名: Biochem J. 377 ページ: 607-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cloning and characterization of three PHEX homologues in Drosophila. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 22 ページ: 3-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physiological Regulation of Renal Sodium-Dependent Phosphate Cotransporters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K
  • 雑誌名: Jap J Phisio 59 ページ: 93-102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] intestinal Na-Pi cotransporter adaptation to dietary Pi content in vitamin D receptor null mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Segawa H
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 287 ページ: F39-F47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Internalization of renal type IIc Na/Pi cotransporter in response to a high phosphate diet. (2004)
  • 著者名/発表者名: Segawa H
  • 雑誌名: Am J Physiol.Renal Physil. 288 ページ: F587-F596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 新しいリン吸収阻害薬の展望. (2004)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 腎不全とリン 17(4) ページ: 173-178
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 新しいリン調節薬の開発と実用化の可能性. (2004)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 17(4) ページ: 371-377
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PHEX遺伝子. (2004)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 骨粗鬆症治療 3(4) ページ: 49-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] リンバランスの調節機構. (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬川博子.
  • 雑誌名: 透析会誌 37(12) ページ: 2043-2045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 血中のリン・カルシウム濃度調節についての最近の知見. (2004)
  • 著者名/発表者名: 瀬川博子.
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM 14(6) ページ: 49-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 腸管におけるリン吸収機構とその制御. (2004)
  • 著者名/発表者名: 宮本賢一.
  • 雑誌名: 腎不全とリン ページ: 30-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction of a farnesylated protein with renal type IIa Na/Pi co-transporter in response to parathyroid hormone and dietary phosphate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Iidawa S, Izuka M, Haito S, Segawa H, Kuwahata M, Ohkido I, Ohno Hiroshi, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Biochem.J 377 ページ: 607-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cloning and characterization of three PHEX homologues in Drosophila. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Akai E, Izuka M, Segawa H, Kuwahata M, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 22 ページ: 3-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physiological Regulation of Renal Sodium-Dependent Phosphate Cotransporters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Segawa H, Ito M, Kuwahata M.
  • 雑誌名: Jap J Phisiol 54 ページ: 93-102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intestinal Na-Pi cotransporter adaptation to dietary Pi content in vitamin D receptor null mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Kaneko I, Yamanaka S, Ito M, Kawahata M, Inoue Y, Kato S, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 287 ページ: F39-F47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stress control and human nutrition. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda E, Terao J, Nakaya Y, Miyamoto K, Baba Y, Chuman H, Kaji R, Ohmori T, Rokutan K.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 51 ページ: 139-145
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intarnalization of renal type IIc Na/Pi cotransporter in response to a high phosphate diet (2004)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Yamanaka S, Ito M, Kuwahata M, Shono M, Yamamoto T, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol.Renal Physiol 288 ページ: F587-F596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Posttranscriptional regulation of albumin gene expression by branced-chain amino acids in rats with acute liver injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwahata M, Kuramoto Y, Tomoe Y, Sugata E, Segawa H, Ito M, Oka T, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Biochim Biopys Acta 1739 ページ: 62-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より