ポリグルタミン病の低分子化合物による治療法の探策-球脊髄性筋萎縮症を中心に

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390250
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / LHRHアナログ / 臨床試験 / アンドロゲン受容体 / ポリグルタミン / バイオマーカー

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する遺伝性運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。SBMAでは、他のポリグルタミン病と同様、病因蛋白質である変異ARが神経細胞の核内に蓄積することが神経変性の病態の中心であると考えられている。
これまで我々は、SBMAのマウスモデルにおいて男性ホルモン依存性の変異AR核内集積が症状や病理所見の性差の原因であり、外科的去勢やテストステロン分泌抑制剤であるLHRHアナログのマウスへの投与により変異AR蛋白質の核内集積が抑制され、神経変性が著明に抑止されることを明らかにしてきた。この結果に基づき、我々は50名のSBMA患者に対するLHRHアナログのプラセボ対照比較試験を実施した。その結果、1年間のLHRHアナログ投与により陰嚢皮膚における変異AR蛋白質の核内集積が有意に抑制され、血清CKも有意に減少した。また、嚥下造影で嚥下機能を評価したところ、1年間の観察期間でプラセボ群では咽頭部バリウム残留率の増加がみられたが、LHRHアナログ投与群では低下が認められた。以上より、本治療法はSBMA患者においても変異ARの核内集積を阻害し、神経変性の病態を抑止するものと期待される。
また、陰嚢皮膚の抗ポリグルタミン免疫染色のバイオマーカーとしての有用性を検討するため、抗ポリグルタミン抗体1C2を用いて、SBMA患者における陰嚢病理所見と脊髄病理所見、および臨床症状との関係につき解析した。その結果、剖検例においては陰嚢表皮細胞への変異AR蓄積と程度と脊髄前角細胞における蓄積の程度は相関する傾向が認められた。また、生検陰嚢皮膚における変異AR蓄積の程度は運動機能スケール(Noriis score)と相関し、AR遺伝子のCAGリピート数とも相関が示された。以上より、1C2を用いた陰嚢皮膚における変異AR蓄積の程度の評価は、SBMAの病態を反映する優れたバイオマーカーと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 83 ページ: 119-133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol in press
• [雑誌論文] Underediting of GIuR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Med 11 ページ: 1088-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2518-2534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread active inflammatory lesions in a case of HTLV-I-associated myelopathy lasting 29 years. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Sawada K, Aiba I, Mukai E, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 108 ページ: 546-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age associated axonal features in HNPP with 17p11.2 deletion in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Hirayama M, Yamamoto M, Ito H, Hattori N, Umehara F, Arimura K, Ikeda S, Ando Y, Nakazato M, Kaji R, Hayasaka K, Nakagawa M, Sakoda S, Masumura K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Kira J, Nakashima K, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 1109-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Progression and prognosis in pure autonomic failure (PAF) : comparison with multiple system atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi N, Hirayama M, Koike Y, Watanabe H, Ito H, Kobayashi R, Hamada K, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 947-952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interferon alfa treatment for Sjogren syndrome associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Mori K, Matsuo K, Inukai A, Kawagashira Y, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 576-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H. Yamada E, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543